在百年抗癌抗肿瘤药物赛道上，为了寻求突破，医学人员不断探索新的成药靶点和新的药物结构抗体偶联物（ADC）它是突破性产物之一。
目前，随着我国医药行业从仿制药向创新药物的转型，抗癌抗肿瘤药物处于转型的前沿，ADC药物已成为肿瘤精确治疗领域的热门研究方向之一。据药智统计，世界上有500多种ADC药物正在研究中，其中创新药物占98.59%，中国有100多种ADC药物正在研究中。
图片来源：药物智能数据-全球药物分析系统
ADC药物的疗效在一定程度上取决于其复杂的结构组成：高特异性和亲和力抗体、高稳定性连接器和高效的小分子细胞毒药。但正因为如此，ADC药物具有不同于简单有效载荷的毒性特征。
因此，在进入临床实践之前，有必要对ADC进行合理的药理毒理研究。
临床前试验设计对于结构复杂的ADC药物有什么困难？
在这方面，药物智能数据采访了美莱德总经理刘燕博士，她认为：“ADC药物的非临床研究应遵循创新药物研发的一般原则，并综合考虑药物抗体、连接子和小分子化合物特征、适应症、给药方式、给药方案等因素，采用具体问题具体分析的评价策略。”
刘博士从药理学、安全药理学、药代动力学和毒理学四个方面深入分析了ADC药物的非临床研究试验设计特点。
首先，是药理学研究，刘博士说:“除了ADC的整体药理/疗效外，还需要研究其各个组成部分的药理作用。”
具体来说，“研究靶抗原与可能的靶抗原相关的药理作用和FC效应相结合的活性；同时，还需要研究游离小分子化合物或主要药理活性代谢物的作用机制。”即使ADC负载的小分子化合物已经上市，我们仍然需要注意这些情况。
刘博士强调，药理学研究也是如此药代动力学/毒代动力学其他研究的测试或评估目标提供数据支持。
在进行药代样品生物分析在此之前，我们需要根据ADC的组成、物理和化学特性、体内新陈代谢以及对检测灵敏度和线性范围的要求，选择并建立适当的检测方法，并完成相应的分析方法学验证。
刘博士说，偶联抗体、总抗体（偶联抗体和裸体抗体）和游离小分子化合物是药代动力学试验研究的主要检测对象。此外，如果体内裂解的小分子化合物或游离小分子化合物是新化合物，则还需要研究其血浆蛋白结合、组织分布、代谢、排泄/物质平衡、药物代谢酶和转运物的影响。
另外，如果ADC药物的连接器是全新的连接器，则应注意其在体内的代谢。
除药代动力学研究外，还有药代动力学研究毒理学研究。刘博士详细阐述了ADC毒理学研究试验设计的特点，包括一般毒理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、免疫原性/免疫毒性、光安全性、组织交叉反应、制剂安全性和毒代动力学。
刘博士认为：“ADC不同于一般抗体药物，其毒性反应主要来自游离小分子化合物，应注意所选动物种类中小分子化合物的毒性风险是否完全暴露。”
在进行一般毒理学研究的同时，可以进行安全药理学研究，“获取ADC影响重要系统功能的信息(包括心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等)。).”
刘博士还提到了2022年7月CDE发布的《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》(以下简称《指导原则》)草案。《指导原则》的目的是为合理开展ADC非临床研究提供帮助和指导，支持后续临床试验和批准药物上市，获取科学规范的试验数据。
未来，国内ADC药物的非临床研究将进一步规范，指导原则是指路明灯。
【专家简介】
刘颜博士
自2016年以来，重庆美莱德生物医学有限公司作为创始人，全面负责公司的战略发展方向和运营管理，五年领导公司成为西南地区最大的全链CRO服务企业，建立了临床试验平台、生物分析技术平台和新药临床前评价平台，完善了重庆医药研发产业链。曾主持并参与多个省级、国家级项目，参与多个新药研发项目。多项专利申请，多篇国内和SCI文章发表。作为CDE外部专家，参与了《以药物动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则》、编制了《临床药理学研究技术指导原则》。
