今年以来，BTK抑制剂研发进展频繁：
包括礼来第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib加速FDA批准上市；恒瑞医药BTK抑制剂Edralbrutinib片用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病的适应症，并获得FDA授予的孤儿药资格
在BTK抑制剂研发火爆的同时，新的市场格局也悄然发生了变化。
累计销售额近500亿美元，
BTK抑制剂大放异彩
BTK是一种非受体酪氨酸激酶。BTK抑制剂抑制BTK本身的磷酸化，防止BTK激活，阻断信号传输，诱导细胞凋亡，控制BTK肿瘤的发展。
在BTK抑制剂出现之前，淋巴瘤的治疗方法有限，一般包括化疗、CD20抗体治疗和较少使用的放疗。2013年，世界上第一个BTK抑制剂伊布替尼诞生，为B细胞恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展，开启了B细胞恶性肿瘤无化疗的时代。
与传统疗法相比，BTK抑制剂的停药率大大降低，因为其作用更准确，毒副作用更少。
图1BTK抑制剂的机制
图片来源：Leukemia
由于疗效更好，伊布替尼很快成为世界上最畅销的药物。到目前为止，该药物已在80多个国家或地区获得批准，7种适应症已获得FDA批准。
伊布替尼上市9年，累计销售额近500亿美元，连续几年进入全球畅销药TOP10。
随着新药研发水平的提高和技术力量的支持，新一代BTK抑制剂相继获批上市，BTK抑制剂的全球销售额呈现快速增长趋势，包括靶向性、化合物优化和减少药物之间的相互作用。
根据弗若斯特沙利文的分析报告，随着肿瘤患者数量的增加和药物适应症的不断扩大，预计2025年全球BTK抑制剂市场规模将达到200亿美元，2030年将达到261亿美元。
自2017年伊布替尼上市以来，中国市场预计2025年市场规模将达到131亿元，并将在2030年扩大到225亿元。
图2中国BTK抑制剂市场规模
图片来源：Frost&Sullivan
与此同时，BTK抑制剂的治疗潜力和广阔的前景也吸引了主要制药企业或研发机构进入BTK抑制剂的研发。
“三足鼎立”变“四国争霸”，
谁主沉浮？
在礼来Pirtobrutinib获批之前，全球共有5种BTK抑制剂获批，包括艾伯维和强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济中国的泽布替尼、吉利德和小野制药的替拉鲁替尼、诺成建华的奥布替尼。
其中，伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼分别于2017年8月、2020年6月和2020年12月在中国上市，均已纳入医疗保险。2023年3月，阿斯利康阿卡替尼经NMPA批准，原本国内“三足鼎立”的局面变成了“四国争霸”。
◆伊布替尼-王者争霸
作为世界上第一款BTK抑制剂，伊布替尼在全球市场上具有绝对优势，疗效优异，先发优势优越。
随着新一代BTK抑制剂的批准和上市，伊布替尼产品收入增长在过去两年中大幅放缓，并在2022年首次下降，收入为83.52亿美元，同比下降14.6%。
在中国市场，随着竞争对手的增加，伊布替尼的市场份额也从80%以上下降到2021年的52.4%。
◆泽布替尼-快速增长
泽布替尼是第一个在欧美许多国家开发并批准上市的第二代BTK抑制剂，是国内创新药物出海的先驱之一。
根据与伊布替尼相比的两项大规模头对头研究数据，泽布替尼不仅在关键ORR和PFS指标上表现出双重效率，而且在关键安全指标上也明显优于伊布替尼。
2022年，泽布替尼全球收入38.29亿元，同比增长172.33%。其中，美国市场销售额为26.44亿元，同比增长254%；中国市场销售额10.15亿元，同比增长55.67%。并在2023年第一季度继续增长，全球收入14.47亿元，同比增长118%。
◆奥布替尼-吹响号角
奥布替尼也是第二代BTK抑制剂。与伊布替尼和泽布替尼不同，奥布替尼采用先进的固体分散体技术，是中国上市的BTK抑制剂中唯一的片剂，能使药物更好地吸收和分布在体内。
虽然没有头对头研究，但采用单环母核设计，可以提高药物的选择性，减少脱靶副作用。在疗效方面，根据公开发布的试验数据，奥布替尼在MCL和CLL/SLL患者中表现出更高的ORR和CR，更安全，不良事件发生率低于伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。
2022年，奥布替尼纳入医疗保险后成交量迅速增加，年销售额5.66亿元，同比增长164%。2023年第一季度，奥布替尼销售额约1.51亿元，同比增长43.02%，继续保持强劲增长趋势。
◆阿卡替尼-后来居上
早在2017年，阿卡替尼就被FDA批准上市治疗MCL。它是世界上第二批BTK抑制剂，也是第一批第二代BTK抑制剂。
2022年，阿卡替尼在全球80多个国家和地区获得批准，销售额从12亿美元增长到20亿美元，在全球BTK抑制剂中排名第二。但直到2023年3月，阿卡替尼才在中国获得全球第二大医药消费市场的批准。
阿卡替尼能在中国市场上从伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼中获得多少市场份额还有待检验。
此外，中国至少有20种产品已进入临床研究阶段，其中赛林泰、恒瑞医药和正医药排名第一。
在仿制药方面，伊布替尼的核心专利将于2026年12月28日到期，但至少有10家国内企业布局了伊布替尼仿制药。
届时，原研药、国产创新药、国产仿制药将同台竞争，BTK市场格局将在国内集采政策的推动下发生巨大变化。
第三代问世，
能否突破耐药性问题？
与第一代BTK抑制剂相比，第二代产品在脱靶不良反应方面有了很大的改进。然而，随着药物的广泛应用，耐药性也出现了。
其中，BTK的481位半胱氨酸发生突变，使得BTK抑制剂无法以共同价格结合和抑制BTK，这是目前最重要的耐药机制。。
然而，前两代BTK抑制剂都采用了共价机制。当患者的肿瘤发生耐药性突变时，即使切换到另一种BTK抑制剂，也不能与BTK共价结合。
今年1月，礼来第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib率先获批上市。Pirtobrutinib是一种非共价可逆BTK抑制剂。它与BTK结合，不依赖C481位点，而是与BTK蛋白产生氢键结合，不受突变影响，从而降低耐药性。
临床试验表明，Pirtobrutinib治疗过去接受过共价BTK抑制剂的患者总体缓解率达到50%，其中13%完全缓解。
图3非共价BTK抑制剂与C481不结合
图片来源：DeDrug
目前，Pirtobrutinib在中国的IIII期临床也已经开始。此前，信达生物和礼来达成了产品授权，并获得了Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。
除礼来外，至少有4种非共价BTK抑制剂进入临床试验阶段，其中罗氏Fenebrutinib和默沙东MK-1026(ARQ531)进展最快，分别处于临床III期和II期。
结语
第一代BTK抑制剂的出现，造就了500亿“药王”伊布替尼；第二代BTK抑制剂的上市支撑了中国的两个“A+H“上市公司...随着更多第三代BTK抑制剂和BTKPROTAC的到来，能给市场带来什么样的惊喜值得持续关注。
参考资料：
1.诺诚健华、百济神州招股说明书公告
2.肽研社，2023-01年，Focus|BTK抑制剂，方兴未艾
3.“综述分享|BTK抑制剂-共价与非共价岔路口”DeDrug，2022-03-30
4.诺诚建华、百济获得新适应证，国内BTK抑制剂市场“三国杀”变为“打麻将”
