“孤儿药”又称罕见药，是指用于预防、治疗和诊断罕见病的药物。在美国，罕见病是指患病人数少于20万人的疾病。1983年，美国颁布了孤儿药法案（ODA），随后，推出了孤儿药评估的特殊待遇。此外，临床研究和测试费用享受50%的税收抵免、处方药用户收费减免、药品获准后7年的市场垄断期等一系列支持政策，不断提高孤儿药的社会意识，制药企业对孤儿药开发的热情不断升温。
药智数据显示，FDA授予的孤儿药资格和批准的孤儿药适应症数量逐年增加；到目前为止，FDA已经授予5712种孤儿药资格，批准930种孤儿药适应症。仅在2020年(截至12月17日)，FDA已获得460种孤儿药资格和79种孤儿药适应症。
2020年，美国FDA批准了孤儿药物分类(来源:美国药智上市药品数据库)
孤儿药的研发起步较晚，但近年来，许多创新药企纷纷加入罕见病药物的开发。2020年，我国“孤儿药”研发取得突破。截至目前，2020年在美国获得孤儿药资格的中国新药有24种。在这些产品中，抗肿瘤药物主要是抗感染药物和其他罕见病药物。其中，亚盛医药4款产品获得8项孤儿药认证，PD-1/L1抑制剂适应症纠纷异常激烈。
注：作者手动整理数据，可能有一些遗漏和错误。
PD-1/L1抑制剂之争愈演愈烈
据统计，思路迪、和铂制药、基石制药、君实生物、信达生物、百济神州等企业均具有PD-1/L1抑制剂资格，包括鼻咽癌、T细胞淋巴瘤等多种适应症。此外，康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗KN046治疗胸腺上皮肿瘤也获得FDA孤儿药资格。
1.康宁杰瑞/迪迪思维
KN035是由康宁杰瑞和思维迪共同开发的PD-L1单域抗体FC的融合蛋白。先生药业有权在中国推广其所有肿瘤适应症。今年1月，FDA授予KN035晚期胆道癌孤儿药资格。目前，该产品正在中国、美国和日本进行多种肿瘤适应症的临床试验，包括结直肠癌等晚期实体瘤的2期临床试验和晚期胆道癌的3期临床试验。根据先声药业招股说明书，该产品预计将于2020年下半年提交新药上市申请。
KN046重组人源化PD-L1/CTLA-四种用于治疗胸腺上皮肿瘤的特异性抗体。9月，美国FDA授予孤儿药资格，这也是康宁杰瑞制药获得的第二种孤儿药资格。
2.和铂医药
HBM9167(又称KL-A167)是科伦制药控股子公司科伦博泰开发的一种程序性细胞死亡配体1（PD-L1)重组人源化IgG1单克隆抗体，白金医药在大中华以外拥有全球开发和商业化的权利。今年2月，美国FDA批准了HBM9167的两期试验，并具备治疗鼻咽癌的孤儿药资格。目前，该产品正在中国治疗鼻咽癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、复发性难治性恶性淋巴瘤等肿瘤适应症的1期和2期临床试验。
3.基石药业
CS1003是一种针对PD-1的人源化重组IgG4单克隆抗体。它正在开发各种肿瘤的免疫治疗，是基石药用肿瘤的免疫骨架产品之一。今年7月，CS1003被FDA授予治疗肝细胞癌。目前，CS1003的一期临床试验正在澳大利亚、新西兰和中国同步进行。
CS1001(舒格利单抗)是基石药业开发的PD-L1单克隆抗体。10月，FDA授予PD-L1抗体舒格利单抗(CS1001)孤儿药治疗T细胞淋巴瘤的资格。这是基石制药免疫疗法产品线在美国FDA今年7月授予其抗PD-1单抗CS1003治疗肝细胞癌的孤儿药资格后，获得FDA授予的第二个孤儿药资格。=
4.君实生物
特里普利单抗是君实生物自主研发的PD-1单抗。它是2018年底在中国首次获批治疗以往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。它是中国第一个获批上市的国产PD-1单抗。今年3月，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗粘膜黑色素瘤获得美国FDA孤儿药资格。根据君实生物新闻稿，特瑞普利单抗是《孤儿药法》颁布以来第一个在粘膜黑色素瘤领域获得“孤儿药资格”的品种。此后，特瑞普利单抗被用于治疗鼻咽癌和软组织肉瘤，并获得FDA授予孤儿药资格。截至目前，特瑞普利单抗已获得3项孤儿药资格。
5.信达生物
信达生物和礼来制药信迪利单抗（Eli Lilly and Company）PD-1单克隆抗体于2018年12月在中国上市，治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤，并已列入中国国家医疗保险目录。此外，该产品用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）NMPA也接受了一线治疗、信迪利单抗和吉西他滨联合用于治疗一线鳞状NSCLC患者的两个新适应症申请。今年，新迪利单抗已获得美国FDA治疗T细胞淋巴瘤和食管癌两种孤儿药物的资格。
6.百济神州
替雷利珠单克隆抗体是一种人源化IgG4单克隆抗体，用于免疫检查点的受体PD-1。今年5月，雷替利珠单克隆抗体治疗胃癌，包括胃食管结合部癌，并获得美国FDA孤儿药资格。
此外，百济神州泽布替尼（zanubrutinib）今年8月获得治疗淋巴结边缘淋巴瘤、脾边缘淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织结外边缘淋巴瘤三项孤儿药资格。泽布替尼是百济神州自主研发的口服BTK小分子抑制剂。今年6月，泽布替尼在中国获批上市，用于成人套细胞淋巴瘤患者和成人慢性淋巴细胞白血病患者，他们至少接受过一种治疗（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
亚盛医药4款产品获得8项孤儿药认证
今年4月，美国FDA授予亚盛医药核心研究品种HQP1351孤儿药资格鉴定用于治疗慢性髓性白血病（CML），这是亚盛医药获得的第一个孤儿药资格。HQP1351是亚盛医药研究的第三代BCR-ABL抑制剂。
此后，亚盛医药多种产品获得孤儿药资格认证，截至目前，亚盛医药共有4种新药获得8种FDA孤儿药认证。
APG-115它是一种MDM2-P53抑制剂，在中国和美国开展了一系列治疗实体瘤和血液肿瘤的临床研究，并在胃癌的临床前研究中显示出相当大的潜力。目前已取得三种孤儿药治疗软组织肉瘤、急性髓细胞白血病和胃癌的资格。
APG-2575Bcl-2选择性小分子抑制剂是我国首家进入临床阶段的Bcl-2选择性抑制剂。今年，APG-2575用于多发性骨髓瘤慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症。
APG-1252可选择性抑制Bcl-2和Bcl-xl蛋白修复细胞凋亡。9月，APG-1252治疗小细胞肺癌（SCLC）取得孤儿药资格。目前，APG-1252正在美国和澳大利亚对晚期癌症患者进行临床I期剂量爬坡试验，在美国对复发难治性紫杉醇SCLC患者进行IB/II期试验，在中国对SCLC患者进行单药临床I期剂量爬坡试验。
小结
除上述产品外，泽京制药盐酸杰克替尼片、加科思JAB-3312、GLR2007甘李药业、迪哲医药DZD4205、益诺依生物Y-2舌下片，和元生物HY1003、华润医药NIP292片、丹诺医药TNP-2092等多种中国新药也被美国孤儿药认定。
孤儿药具有研发难度大、成本高、目标市场小、盈利能力差等特点。因此，许多制药公司最初不愿意参与这一领域。然而，在一系列支持政策下，孤儿药已成为制药行业最盈利的部门之一。近年来，许多跨国制药巨头加入了孤儿药的研发行列，并获得了巨大的回报。
中国约有2000万罕见病患者。2020年以前，中国“孤儿药”的研发仍处于空白状态。罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口。因此，许多罕见病患者只能选择昂贵的进口药物或无药可用。现在，中国“孤儿药”的研发取得了突破。祝贺这些新药获得孤儿药资格，希望它们在全球顺利发展，尽快造福更多患者。
