肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。其中，非小细胞肺癌NSCLC约占所有肺癌的80%，约75%的患者已处于中晚期，5年生存率很低。NSCLC患者的肿瘤驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、RTK、ROS1等。
近年来，针对NSCLC的靶向药物不断涌现，只有FDA批准了24种靶向药物，这些靶向药物显著改善了肺癌患者的预后，延长了患者的生存期。本文介绍了NSCLC的重要靶点和药物，希望对NSCLC的药物设计和后续治疗提供意见。
几何是非小细胞肺癌的靶点？
癌症是美国第二大致死因，也是全球重要的公共卫生问题。公开数据显示，在美国，预计2023年将有1958310例新癌症病例和609820例癌症死亡病例，其中每天约有350人死于肺癌，这是癌症死亡的主要原因。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)非小细胞肺癌占所有肺癌类型的85%(NSCLC)是肺癌最常见的亚型(图1)。
非小细胞肺癌是一种肺恶性肿瘤，起源于支气管粘膜、支气管腺体和肺泡上皮。非小细胞肺癌包括鳞状细胞癌(鳞状细胞癌)、与小细胞癌相比，腺癌和大细胞癌生长分裂缓慢，扩散转移相对较晚。目前，吸烟是导致肺癌最重要的高危因素，而非小细胞肺癌的五年存活率仅为15%。
图1.肺癌适应症介绍
图片来源：搜狐网《非小细胞肺癌基础知识与治疗》
目前，EGFRR是NSCLC的主要目标、ALK、ROS1和BRAF、MET和RET。这些靶点的突变或表达与肺癌的发生和发展密切相关。
图2.NSCLC的致癌靶点
图片来源：参考文献1
研发几何主要靶点药物？
EGFR-TKIs
研究表明，EGFR在60%以上的NSCLC中表示，已成为治疗非小细胞肺癌的关键目标。目前已开发出三代针对EGFR的小分子共价抑制剂(图3)。
厄洛替尼和吉非替尼是第一代可逆抑制剂的例子。第一代可逆EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼被发现对含有EGFR体细胞激活突变的肿瘤有效。然而，随着T790M突变，不仅降低了许多可逆抑制剂与EGFR的结合亲和力，而且增加了EGFR与ATP的结合亲和力。
第二代抑制剂阿法替尼和达可替尼被战略性地设计为与丙烯酰胺迈克尔的受体反应和EGFR中的半胱氨酸残基(Cys797)反应，以克服这一问题。Cys797位于ATP结合点附近，EGFR配体与EGFR的不可逆结合部分恢复了T790M突变体的活性。
第三代共价EGFR抑制剂奥希替尼和奥美替尼可以选择性地将丙烯酰胺基团与Cys797结合起来，而不是野生EGFR，以提高突变EGFR(T790M)的选择性。
奥希替尼是FDA和EMA批准的第三代EGFRTKI，转移性EGFR突变NSCLC患者可用于治疗EGFRT790M耐药突变。对于EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼作为一线治疗优于厄洛替尼和吉非替尼。
图3.三代EGFR小分子抑制剂结构
ALK-TKIs
酪氨酸激酶受体位于2号染色体的短臂(2p23)，属于胰岛素受体超家族，并编码ALK蛋白。研究发现，ALK融合基因存在于3-5%的NSCLC患者中。ALK是一种具有细胞外结构域、膜段和细胞质受体激酶区的跨膜酪氨酸激酶受体。
在NSCLC中，已经确定了包括EML4在内的19种以上不同的ALK融合伙伴、KIF5B、KLC1和TPR。在ALK阳性NSCLC中，约85%的融合变体是融合变体EML4-ALK。此外，TP53突变是ALK阳性NSCLC中最常见的基因突变。
克唑替尼是第一个被FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)口服ALKTKI最初显示出有希望的治疗前景。但在一年内不可避免地会产生耐药性。克唑替尼也被发现抑制ALK和其他激酶（图3），因为它是一种多靶点抑制剂。
第二代ALKTKIs，例如，阿来替尼和布加替尼被开发用于治疗一代ALK抑制剂克唑替尼的耐药性患者，并提高接受克唑替尼预处理的ALK阳性患者的疗效。
根据国际临床数据，阿来替尼将中位无进展生存期与克唑替尼相比（PFS）时间延长到34.8个月，是克唑替尼的近3倍。它可以减少84.8个月％脑转移瘤可降低死亡风险57%，有效控制疾病进展。
第三代ALKTKIS，包括劳拉替尼和恩沙替尼，劳拉替尼（Lorlatinib）用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌的新型ALK抑制剂（NSCLC）患者。对抗克唑替尼和第二代ALK抑制剂的肺癌有效。劳拉替尼的优点是对血脑屏障渗透性高，对中枢神经系统转移的非小细胞肺癌有很好的效果。
恩沙替尼(ensartinib)是首款上市的国产ALK抑制剂，其特点是效率高、毒性低、对脑转移疗效突出，是贝达药业及其控股子公司XcoveryHoldings，Inc.全新的具有完全自主知识产权的分子实体化合物是一种新型强效、高选择性的ALK抑制剂。
图3.三代ALK小分子抑制剂的结构
开发其他靶点的几何？
ROS1
由染色体6Q22.1上的ROS1基因编码，ROS原癌基因1是胰岛素受体亚家族的成员。疏水单通道跨膜区域较大，N端胞外结构区域广泛，C端胞内酪氨酸激酶结构区域广泛。研究表明，ROS1重排可以促进肿瘤发生与/或不同细胞系独立生长的融合，存在于1-2%的NSCLC患者中，更有可能是女性和吸烟较少的患者。
2016年，FDA和欧洲药品管理局批准了药物克唑替尼(crizotinib)，这是一种多靶向MET、在I期研究中，ALK和ROS1抑制剂对ROS1重排的NSCLC显示出显著的疗效。ROS1+患者组在克唑替尼I期试验中有客观缓解率(ORR)72%。总体缓解持续时间为17.6个月，中位PFS持续时间为19.2个月。目前，FDA已批准克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、恩曲替尼四种对ROS1+NSCLC有显著作用的药物。
BRAF
BRAF是MAPK/ERK信号通路的关键效应分子属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。研究发现，BRAF突变存在于4%的NSCLC中，其中50%不是V600变体。同时，BRAF还参与了RAS介导信号通路的调整。
达拉非尼(Dabrafenib)口服BRAF激酶抑制剂。达拉非尼(Dabrafenib)主要用于治疗BRAF基因缺陷引起的不可切除或转移性黑素瘤。
达拉非尼和曲美替尼是治疗BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。2017年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌。
一项两队列II期研究比较了单药达拉非尼和联合曲美替尼的患者，发现OR分别为33%vs67%，PFS分别为5.5vs10.2个月。
MET
MET受体位于人类7号染色体(7q31)的长臂上，由MET致癌基因编码。HGF配体是目前发现的唯一c-met配体，它与MET受体结合，导致细胞中酪氨酸残基的二聚和磷酸化，从而激活MET。激活后的Met将进一步刺激RAS/ERK/MAPK,PI3K-AKT,Wnt下游致癌信号通路/catenin和STAT。
研究发现，MET突变在NSLSC中广泛存在。目前，MET被广泛研究为NSLSC的目标。
一项研究表明，c-met抑制剂特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼在I/II期研究中表现出显著的疗效。2021年2月3日和2020年5月6日，特泊替尼和卡马替尼获得FDA批准，用于治疗非小细胞肺癌患者。与黄医学开发的赛沃替尼是中国第一个批准用于治疗MET14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者的特异性靶向MET激酶小分子抑制剂。
RET
研究发现，在在所有进行染色体重排列的NSCLC患者中，可以发现1%-2%的RET基因高表达，并参与KIF5B等各种上游融合伙伴、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET重排肺癌患者对RET重排肺癌患者进行了深入研究。
FDA于2020年9月批准普拉替尼治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者。这是第一种口服酪氨酸激酶抑制剂，RET融合阳性转移性NSCLC患者每天可以服用一次。过去接受过铂化疗或刚开始治疗的患者对普拉替尼的反应率分别为57%和70%。该药物最常见的不良反应是疲劳、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血压。
KRAS
在过去的几十年里，RAS蛋白一直是“不成药”的药物靶点。在人类癌症中，KRAS占RAS突变的85%，KRAS(G12C)突变发生在NSCLC的13%。虽然近年来，NSCLC晚期的治疗模式通过靶向治疗和免疫检查点抑制剂的使用发生了显著变化，但KRAS的尝试（直接和间接方法）并不是特别成功。
2021年5月，索托拉西布(AMG510)获得FDA加速批准，并对局部晚期或转移性NSCLC成人患者进行治疗，伴有KRAS(G12C)突变。在一项I期研究中，索托拉西布在携带KRAS(G12C)突变的晚期NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤作用。33.9%的患者部分缓解，4.2%的患者完全缓解，平均缓解时间为11.1个月。
阿达格拉西布(MRTX849)是对KRASG12C突变体进行特异性优化的口服抑制剂，在非小细胞肺癌、结直肠癌等实体肿瘤的治疗中具有良好的疗效，预计将成为继索托拉西布之后第二批上市的KRAS抑制剂。
阿达格拉西布半衰期长达24小时，组织分布广泛，可通过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物作用。2021年6月，FDA授予其突破性治疗，用于治疗携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者。
值得期待的是，2022年2月16日，FDA接受阿达格拉西布提交的新药申请，用于治疗携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
VEGF
生长因子称为血管内皮生长因子(VEGF)，它具有显著的促进血管生成活性，并通过有丝分裂和抗凋亡影响内皮细胞。它还能增强血管渗透性，促进细胞迁移。研究发现，VEGF在肺癌细胞和癌旁新生血管内皮上明显呈阳性，表明VEGF通过旁分泌机制促进血管生成。
贝伐单抗是第一种被批准用于癌症治疗的VEGF抑制剂。目前，美国FDA、欧洲药品管理局(EMEA)许多其他监管机构已批准贝伐珠单抗治疗NSCLC等恶性肿瘤。
最近的研究发现，在EGFRTKIS中添加贝伐珠单抗或雷莫芦单抗可以显著改善EGFR突变NSCLC患者的PFS。在III期试验中，贝伐珠单抗的添加可以显著改善PFS的终点。
图4.代表NSCLC的其他靶点和药物(图片来源:参考文献1)
总结
目前，肺癌仍然是世界上死亡率最高的疾病，给世界公共安全和卫生带来了巨大的挑战。
近年来，NSCLC药物百花齐放，创新药物层出不穷，重磅研究成果层出不穷，推动NSCLC临床治疗策略不断完善，为肺癌治疗创造了新的高度。然而，这些药物在临床使用中不可避免地会出现耐药性等问题。
针对目前肺癌药物治疗面临的困难，笔者认为，后续可以从发现肺癌新靶点、联合用药策略、克服耐药性三个角度打破局面。
总之，NSCLC药物研究发展空间巨大，未来应在现有研究成果的基础上，注重准确治疗和个性化治疗，对肺癌领域的热点和难点进行基本机制研究和前瞻性临床研究，通过不断总结和分析，实现NSCLC患者的准确治疗，最大化肺癌患者的效益。
参考文献
1.Non-SmallCellLungCancerTargetedTherapy:DrugsandMechanismsofDrugResistance.https://doi.org/10.390/ijms2315.
2.Moleculartestingandtargetedtherapyfornon-smallcelllungcancer:Currentstatusandperspectives.Crit.Rev.Oncol.2021,157,103194.
3.AcquiredresistancetotargetedtherapiesinNSCLC:Updatesandevolvinginsights.Pharmacol.Ther.2020,210,107522.
4.Treatmentchoiceinepidermalgrowthfactorreceptormutation-positivenon-smallcelllungcarcinoma:Latestevidenceandclinicalimplications.Ther.Adv.Med.Oncol.2017,9,201–216.
5.搜狐网《非小细胞肺癌基础知识与治疗》
