01
为什么90%的药物临床失败？
药物研发是一个漫长、昂贵、充满风险的过程。如果你不小心，你会输的。因为新药的研发一般需要10~15年，每种新药的平均成本是10~20 亿美元。
虽然任何制药公司的候选药物在进入临床前都经过了严格的筛选和优化，但90%的候选药物在进入临床研究后仍将在I、II、在III期临床试验中，崩戟沉沙。
这只是进入临床的药物，如果算上临床前失败的药物，恐怕失败率会更高。
分析2010年至2017年临床试验数据，90%的药物临床失败主要有四个原因：
(1)临床疗效不足，占40%~50%；
(2)毒性难以控制，约占30%；
(3)药物不良反应占10%~15%；
(4)市场需求不足，约占10%。
一般来说，药物研发遵循靶点验证、药物候选分子高通量筛选、严格的药物处方和工艺优化、临床前疗效和毒性试验、生物标志物指导患者选择和最佳临床试验设计等过程。根据活性和药物特性。
下图显示了药物研发的基本过程、每一步所花费的时间和失败的概率。
图1 药物研发过程
图片来源：赛柏蓝
为了选择最佳候选药物进行临床研究，对上述药物研发的每一步都进行了严格的优化和验证。临床药物研发的整体成功率虽然做了这么多努力，但还是很低。如此高的失败率导致了几个问题：尽管筛选和优化非常严格，为什么90%的临床药物仍然失败？我们忽略了导致高失败率的东西吗？临床药物研发成功率如何提高？
02
在过去的几十年里，药物研发的关键策略是什么？
(1)选择满足临床需要的最佳先导化合物
由于40%～50%的药物研发临床失败是由于缺乏疗效，因此在临床前和临床研究中提高药物疗效一直是我们的主要目标。在药物优化过程中，先导化合物通过结构活性关系得到广泛优化，以获得较高的靶向亲和力。
其次，选择最好的先导化合物来最大限度地降低临床毒性一直是必不可少的一步。药物的毒性可能是由于靶点脱靶或靶点抑制引起的。为了降低脱靶毒性，通常对其他靶点进行药物筛选。
例如，任何激酶抑制剂的开发通常都需要筛选其他数百种激酶。另一方面，如果候选药物有靶上毒性，这是由疾病相关靶点的抑制引起的，那么解决方案是有限的，这主要取决于剂量。最后，候选药物也可能导致化学诱导的毒性，而没有明确的已知靶点。
第三，我们应该选择的化合物应该具有一定的药用性质。20世纪90年代，由于所选先导化合物药用性差，30~40%的药物研发失败。目前，由于溶解度、渗透性、蛋白质结合、代谢稳定性、生物利用等药物性质的选择，失败率已降至10%左右。
(2)优化药物研发战略
错误的战略方向也是导致临床失败的一部分，约占药物研发失败的10%。制药公司应制定详细的研发计划，详细制定研发的各个阶段，通过各个研发阶段促进新化合物的发展。在各种商业模式和分析工具的帮助下，由经验丰富的专家组成的多学科项目团队共同制定战略规划。人工智能使制药公司能够以更有效、更具成本效益的方式预测患者的需求和市场趋势。
03
哪些因素导致了药物研发中的高临床失败率？
(1)靶点验证
靶点验证主要有两个方面。首先是确认目标确实是人类疾病的原因。虽然广泛研究了体外细胞系、动物疾病模型和人类疾病模型中的各种遗传或基因组方法，但分子靶的生物学差异仍然存在于体外和体内，或动物和人类疾病之间。在现实中，在药物成功开发之前，一个分子靶点不会被完全验证，这给药物的开发带来了挑战。
第二，确定分子靶是否是药物分子的预期目标。通常通过SAR研究结合分子靶的特异性和亲和力来确定。然而，药物靶点的验证是具有挑战性的，因为药物的药理作用（疗效和毒性）可能是由抑制与预期靶点不同的未知分子靶点引起的。
(2)过分强调某一方面而忽略其他方面
在药物优化过程中，严格优化化化合物有两个主要方面：
(1)通过SAR严格优化先导化合物抑制分子靶的特异性，即在低nmol/L甚至pmol/L范围内，需要较低的Ki或IC50，以获得更好的疗效，降低脱靶效果；
（2）先导化合物的药物性质也得到了广泛优化。一定的临界值被用作药物溶解度、渗透性、稳定性、蛋白质组合和血浆PK参数的可接受标准。然而，药物开发的成功率仍然保持在10~15%。持续的高失败率导致了一个问题，即药物优化的某些方面是否被忽视？
在临床药物开发中，为了优化患者的受益/风险比，需要在临床剂量、疗效和毒性之间取得微妙的平衡。理想的候选药物应具有高效和特异性，以抑制其分子靶点而不产生脱靶效应。理想情况下，低剂量获得足够的疗效，减少健康组织中药物暴露在最佳剂量下，避免毒性。目前的药物优化过程可能过于强调SAR研究的有效性和特异性，忽视了疾病靶向组织与健康组织之间的平衡，误导了药物候选人的选择，导致临床剂量、疗效和毒性失衡，导致临床失败率高。
04
平衡临床剂量、疗效和毒性，提高临床药物开发成功率？
临床药物开发的成功取决于最佳候选药物的选择，以及临床剂量、疗效和毒性之间的微妙平衡，以及真正的目标验证。
在疾病靶向组织中，我们可以设计暴露和选择性的特异性和有效性系统（STAR）改进药物优化过程。STAR系统从三个方面将候选药物分为四类(I-IV)。四种不同类型的候选药物(I-IV)选择先导药物需要不同的策略，优化临床剂量，平衡临床疗效和毒性。
图2 使用STAR选择药物
图片来源：赛柏蓝
I类候选药物对分子靶标具有较高的特异性和有效性，在疾病靶向组织中具有较高的暴露性和选择性。由于疾病组织的高选择性和正常器官的低组织暴露，I类候选药物需要低剂量才能达到足够的疗效。I类候选药物也是最理想的。例如，以下成功批准的药物可能是I类药物，如索非布韦抗病毒药物、阿托伐他汀胆固醇治疗药物、西地那非勃起功能障碍治疗药物等。
II 类别候选药物对分子靶标具有较高的特异性和有效性，并且在疾病靶向组织中具有较低的暴露性和选择性。为了在疾病靶向组织中获得足够的疗效，II 候选药物通常需要高剂量，因此毒性可能变得难以控制。为了提高特异性，需要优化此类药物。几种药物可能是II类药物，如抗癌药物ibrutinib、spebrutinib和fedritinib。
III类候选药物对分子靶标具有低特异性和有效性，在疾病靶向组织中具有高暴露性和选择性。由于剂量低，毒性可控，III类候选药物需要低到中等剂量才能达到足够的疗效。然而，由于靶向活性低，这些药物通常在药物优化阶段被淘汰。市场上很少有III类药物，因为许多III类候选药物可能在早期药物发现过程中终止。沙利度胺，抗癌药物，可能属于II类药物。
IV类候选药物对分子靶标具有低特异性和有效性，在疾病靶向组织中具有低暴露性和选择性。这些药物可以说是最不受欢迎的。大多数IV类候选药物在临床开发中失败，成功的例子非常有限。
临床失败的药物无处不在，主要是由于临床疗效不足、毒性难以控制和类药性差。通过人工智能建模和体外筛选，我们可以使用STAR系统， STAR的应用将提高药物优化和临床研究效率，从而提高临床药物开发的成功率。
参考文献
[1]Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?
[2]孙学军， 邓泮. 药物临床试验失败，企业损失数亿美元[J]. 2012(33).
「新闻时讯，深度评论，咨询报告、在线直播、学术会议... 一键获取！
找工作，招人才，查数据，找供应商，奖励交易，发布信息，点击药智网，一网打尽~」
