KN046肺癌适应症进展一再延迟，投资者不断质疑。康宁杰瑞相关负责人给出的解释是，由于对照组患者的生存期大大延长。
尽管KN046的经历是否不得而知，但近年来肿瘤治疗患者的生存状况却因新兴疗法的迭代而得到改善。
这也给制药公司带来了挑战和焦虑，因为它们必须变得更强大。就像每次工业革命的到来一样，一些公司注定会失去机会。最后，最强大的球员抓住了所有的机会。
在技术航海时代，肿瘤治疗领域的工业革命注定会不断发生。如何洞察技术发展趋势？
也许，黑色素瘤治疗的演变是我们观察的窗口。黑色素瘤似乎总是在免疫治疗的每一轮进化中抓住机会。
01
新兴疗法突破口
在过去的几十年里，黑色素瘤适应症在免疫治疗中发挥了突破作用。
CTLA-4抗体是第一种与黑色素瘤相关的免疫治疗药物。2011年3月25日，Yervoy在美国获批上市，成为世界上第一款免疫检查点抑制剂。Yervoy的首发适应症是黑色素瘤。
虽然Yervoy的毒副作用仍然有限，但它对免疫治疗仍然具有开拓性意义。
Yervoy之后，PD-1.抑制剂站在历史舞台上。无论是海外，还是国内，PD-抑制剂领导部队的第一站也是黑色素瘤。
2014年7月，O药率先在日本批准治疗黑色素瘤，成为世界上第一个批准的PD-1抑制剂。
K药是2014年9月率先在美国市场上市的，通过在黑色素瘤适应症领域的“战斗攻击”——其临床黑色素瘤适应症的第一阶段数据。
在中国，第一种上市的PD-1抑制剂，君实生物特瑞普利单抗，适应症也是黑色素瘤。
毫无疑问，黑色素瘤是PD-1抑制剂崛起最关键的见证者。除PD-1抑制剂外，黑色素瘤也是LAG-3抗体解决成药问题的第一站。
去年3月，百时美施贵宝LAG-3抗体Relatlimab和PD-1抗体Nivolumab获批上市治疗转移性黑色素瘤，进一步证明了LAG-3和PD-1协同作用机制的有效性。
当我们回顾历史发展过程时，不难发现免疫治疗与黑色素瘤密切相关。那么，为什么会有这种相关性呢？
02
宠儿免疫治疗
在回答这个问题之前，我们首先要了解抗原表位的数量，这是影响免疫治疗的最重要因素。
抗原表面一般存在于抗原分子表面，是一种具有一定组成和结构的特殊化学基团，是抗肿瘤细胞与免疫细胞结合的关键物质。
根据基因排列，每种抗原至少可以产生12个抗原表位，不同的抗原表位可以被不同的免疫细胞识别。
也就是说，抗原表位越多，免疫细胞就越多。换句话说，免疫治疗的效果会越好。
黑色素瘤正好符合这一特点。
根据现有研究，黑色素瘤有四种抗原，包括肿瘤-睾丸抗原、过表达抗原、黑色素细胞分化抗原和新抗原。
不仅如此，黑色素瘤还有更多的非同义突变，在肿瘤中具有最高的平均特异抗原，是最容易刺激身体产生适应性免疫的肿瘤。
因此，免疫治疗对黑色素瘤的治疗效果可能非常显著，黑色素瘤也成为免疫治疗的宠儿。
一般来说，免疫治疗的出现确实给黑色素瘤患者带来了显著的生存效益。在过去的10年里，黑色素瘤患者的2年总生存率从10%左右大幅上升到60%左右。
免疫治疗的发展无疑是患者的好消息。
03
未来会走向何方？
制药公司在黑色素瘤领域的斗争仍在继续。
目前，包括PD-1抑制剂，LAG-在黑色素瘤领域，抑制剂等免疫疗法的联合治疗方案大步快走。
与此同时，各种新兴疗法也可能率先突破黑色素瘤领域，如肿瘤疫苗。
今年4月16日，默克和Moderna在AACR会议上公布了IIII/IV期黑色素瘤患者II临床数试验的具体数据，称为KEYNOTE-942。临床结果表明，与单独使用K药物的黑色素瘤患者相比，MRNA疫苗和K药物联合治疗的死亡或复发风险降低了44%。
并且，mRNA-4157和K药具有良好的耐受性，没有增加3-4级不良事件。基于此，默克和Moderna将于今年开始III期临床实践，并考虑扩展到其他癌症，如非小细胞肺癌。
这是肿瘤疫苗研发的突破性进展，基本验证了MRNA治疗癌症的可行方向，重新唤起了人们对癌症疫苗潜力的期望。
在黑色素瘤领域，不仅是肿瘤疫苗，还有溶瘤病毒等新兴疗法。
对于制药公司来说，未来突破黑色素瘤领域的难度将不可避免地逐步升级。毕竟，制药公司的研发必须在临床上超过这些现有药物，这是一个巨大的挑战。
但无论如何，肿瘤治疗领域的工业革命将继续加速，黑色素瘤将继续成为见证人。
