不可忽视的未满足临床需求——特应性皮炎
流行病学及特征：特应性皮炎是一种慢性、复发、伴剧烈瘙痒的炎性皮肤疾病，常合并哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏等疾病。全球20%儿童及3%成年人受此疾病困扰，源于中国门诊病人数据显示，特应性皮炎占门诊皮肤病患者的7.8%，78.4%有过敏病史，82.6%伴中重度瘙痒。《中国特应性皮炎患者生存状况调研报告》显示，75%的医生对现有治疗方案不满意，沉重的疾病负担、极度的精神压力、缺乏安全有效的治疗手段是目前亟待解决的几大难题。
发病原因：遗传、环境、免疫等多种因素综合导致该疾病发生。研究表明，特应性皮炎遗传给后代的风险比哮喘更高，且大多数患者表现为外周血嗜酸性粒细胞增加，血清IgE浓度升高。近年来，靶向Th2型炎症通路取得突破性进展，使人们认识到IL-4/13/31等在疾病驱动中的重要作用。
图1. 特应性皮炎发病机制示意图
Dupixent开启全新治疗格局，多个JAK抑制剂同台竞技
Dupixent单抗是FDA唯一批准用于6岁以上传统治疗不可控中重度患者的生物制剂，上市后增速迅猛，2020Q2销售达＄8.58亿。与此同时，多个药物于今年陆续提交上市申请，包括1个单抗（Tralokinumab ，IL-13)，3个JAK抑制剂，百亿美元市场竞争一触即发，头对头PK难以避免。
表1. 特应性皮炎领域上市或BLA药物 (未纳入局部用药)
目前，提交上市申请的药物中，从单药的非头对头疗效数据看，Tralokinumab 单抗疗效相对最弱，3个JAK抑制剂的疗效次序分别为Rinvoq＞Abrocitinib＞Olumiant（Abrocitinib与Dupixent相当）。疗效最好的Rinvoq在15mg或30mg (Abbvie，Mesure UP2)，EASI-75比例高达60%、73% (vs 13%)，IGA0/1为39%、52% (vs 5%)，NRS降低≥4的比例分别为41%，60% (vs 9%)，其关键临床III期的数据经安慰剂组校准后统计如图2。
Olumiant和Rinvoq治疗中重度RA已被FDA批准上市，但两者均带有黑框警告，在使用过程中需严格监测严重感染、恶性肿瘤、血栓的发生；而在AD的相关临床试验中，整体安全性尚可，未观察到肿瘤、血栓及心血管事件的发生，主要不良事件情况见表2。
表2. 主要不良事件报道情况
头对头研究初显疗效优势
Abrocitinib与Rinvoq 均开展了与Dupixent的头对头临床研究，其中Abrocitinib(JADE Compare，招募821例) 针对局部药物不耐受或需要系统治疗的中重度AD患者(≥18岁，确诊≥1年)研究结果显示，Abrocitinib 200mg组在2周治疗后，15%的患者瘙痒症状即得到改善（vs 4.6%，Dupixent）；16周时Abrocitinib 200mg组EASI-90优于Dupixent（48.9% vs. 38%），严重不良事件发生率分别为2.5%，0.8%。Rinvoq【Heads Up (vs. Dupilumab)】共招募650例患者进行头对头研究，于2019年启动，预计今年底会公布研究结果。
图3. 16周时各组EASI-90患者比例及各组不良反应时间发生比例
国内公司快速跟进，谁将突破重围首个撞线？
目前，2款针对AD的药物在中国上市， Dupixent (IL-4R，Regeneron)和2%克立硼罗软膏(PDE4，Pfizer)均被CDE列入临床急需境外新药名单，分别于今年6、7月在国内上市，目标人群分别为2岁以上轻至重度和成人中重度AD患者，填补了我国临床用药的空白。
据不完全统计，国内目前有10家公司布局了AD疾病领域，主要还是fast-follow国际药效明确的靶点，IL-4R布局企业最多，共6家，最快I期；PDE4抑制剂1家布局（II期）；JAK抑制剂2家布局，但特异性靶向JAK1仅有恒瑞布局(中美同步)，近日，其子公司宣布特应性皮炎II期研究达到主要终点，患者接受单药4或8mg，q1d，12周时IGA响应率为25.7%，54.3% (vs 5.7%)；NRS改善60.0%，42.9% (vs 8.6%)，安全性良好，本研究未观察到恶性肿瘤、死亡、肺栓塞或深静脉血栓的发生。此外，公司开发的SHR0302碱软膏也处于临床I期。从研发进度看，恒瑞的JAK1抑制剂有望国内首家上市。
表2. 国内企业在AD领域的布局情况
参考文献
[1] Xin Wang et al. Prevalence and Clinical Features of Atopic Dermatitis in China
[2] Prof Sinéad M Langan et.al Atopical dermatitis.
