在过去的20年里，全球制药公司都患有阿尔茨海默病（AD）新药领域的研究几乎全军覆没，上市药物只能延缓，无法有效治愈，给AD的治疗蒙上了厚厚的阴云。
幸运的是，随着AD药物的不断进步，这个时代最困难的医学挑战之一也逐渐被打破。
值得一提的是，礼来Aβ根据抗体Donanemab治疗阿尔茨海默病三期临床的最新数据，股价大幅上涨的礼来曾以4000亿美元成为全球纯制药企业市值第一。
好消息不断，
两种重磅AD药物更新进展
近日，FDA宣布补充批准大冢制药/灵北制药联合开发的Rexulti口服片剂，用于治疗阿尔茨海默病引起的相关躁动，即阿尔茨海默病激越症，这是FDA批准的第一种适应症治疗药物。
根据其临床结果，与安慰剂组患者相比，使用Rexulti治疗的患者在总CMAI评分方面表现出统计意义和临床意义的提高。
最终，FDA委员会以9为基础：1.投票结果同意Rexulti新适应症上市，但Rexulti将保留该药物的黑框警告，因为接受该药物的老年患者死亡风险增加。
什么是阿尔茨海默病？一般来说，如果阿尔茨海默病患者表现出坐立不安、情绪化、大喊大叫甚至攻击性行为，这些行为可以归类为阿尔茨海默病。
激越行为是阿尔茨海默病的常见症状，约50%-70%的阿尔茨海默病患者会有激越症状。
图1首批阿尔茨海默病激越药物REXULTI获得FDA批准
图片来源：fda.gov
巧合的是，礼来的阿尔茨海默病新药也冲出了重围。
近日，礼来宣布，用于治疗阿尔茨海默病的新药Donanemab临床三期试验已达到主要终点和关键次要终点。
与安慰剂相比，Donanemab可以延缓35%的认知衰退和40%的日常生活能力下降。根据三期临床实验结果，李来预计将在本季度向FDA提交上市申请，同时李来也利用这一机会突破4000亿美元的市值。
与最近推出的两种治疗阿尔茨海默病的药物Aducanumab和Lecanemab相比，Donanemab的临床数据无疑更好。
Donanemab临床三期试验的成功无疑是“Aβ假设注入强心针，β淀粉样蛋白在大脑中的沉积阻碍了神经信号的传递，导致患者认知能力下降，并进入阿尔茨海默病药物研发的决赛。
为什么AD药物研发“难产”？
据估计，阿尔茨海默病每年造成的社会总经济负担高达11406亿元。面对人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病药物的研发迫在眉睫。
但长期以来，AD药物的研发几乎“全军覆没”。
自2003年以来，医药巨头已经踏入阿尔茨海默病领域20年了，但只有阿尔茨海默病Aducanumab。、Lecanemab和Rexulti被批准上市。
可以说，阿尔茨海默病药物是世界上临床研发失败率最高的新药。《科学美国人》杂志提到，阿尔茨海默病药物的研发成功率不到0.4%。
纵观各类疾病领域，神经退行性疾病药物的研发难度较大，因为其致病机制成谜。
目前，阿尔茨海默病的主流理论有三种，即Aβ级联学说、Tau蛋白异常磷酸化学理论和胆碱能理论。
Aβ级联学说
淀粉沉积在大脑中的主要成分是Aβ蛋白质片段是人体正常蛋白-淀粉样前体蛋白的酶切产物。
目前的科研成果表明，Aβ蛋白质片段的产生与阿尔茨海默病密切相关，是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。
目前批准的阿尔茨海默病Aducanumaba、基于这一理论，Lecanemab和临床三期成功的Donanemab。
Tau蛋白异常磷酸化学说
除淀粉沉积外，阿尔茨海默病的另一个特征是神经纤维缠结。神经纤维缠结的原因是细胞中的Tau蛋白过度磷酸化。
胆碱能学说
胆碱能理论也是关于阿尔茨海默病致病机制的最早理论。
目前，FDA已批准多种治疗阿尔茨海默病的胆碱酶抑制剂，如Namzaric和易倍申，但这些药物对阿尔茨海默病的治疗效果有限。
……
致病机制成谜下，谁将率先撞线，成为AD新药的引领者？
据不完全统计，目前世界上有42项在研三期临床试验，其中4项值得关注：
阿尔茨海默病药物在临床三阶段值得注意
数据来源：clinicaltrials.gov
Remternetug是礼来开发的阿尔茨海默病药物，预计2025年10月完成试验。
Remternetug是Donanemab的后续产品，即下一代N3pg淀粉样蛋白抗体。Remternetug的相关临床结果也在2023年举行的阿尔茨海默病和帕金森病国际会议上公布。
数据显示，Remternetug能快速清除斑块，给药169天后，24例受试者中有18人实现了淀粉样蛋白的清除。
Remternetug作为Donanemab的第二代产品，怎么能不让人期待呢？
小结
虽然阿尔茨海默病药物的研发是世界公认的黑洞，但其背后的市场仍吸引了无数制药公司进行布局。期待革命性突破的那一天，让所有患者永远年轻舒适地生活。
参考文献：
1、阿尔茨海默病：头脑中的橡皮擦
2、为什么阿尔茨海默病新药“难产”？
