自身免疫性疾病是一种以局部或全身异常炎症免疫反应为特征的炎症性免疫性疾病。全球患者和药物规模正在增加，成为仅次于肿瘤的热门研发领域。中国在药物研发数量方面排名世界第二。其中，TNFα、JAK、IL-23和IL-6R是自身免疫性疾病领域的热门和成熟靶点。
礼来在自由领域也有很多布局，目标涉及JAK、IL-17、IL-23等。不仅有批准上市的巴瑞替尼口服JAK1/2抑制剂（Olumiant/Baricitinib）、IL-17单抗依奇珠单抗（Ixekizumab，Taltz）与米吉珠单抗（Mirikizumab），还有临床研究的lebrikizumab药物，涉及类风湿性关节炎、严重斑秃、中重度特应性皮炎、银屑病等自身免疫性疾病。
2021年，巴瑞替尼的销售额首次超过10亿美元，销售额高达10亿美元然而，11.15亿美元，巴瑞替尼在2022年的全球销售额从26%下降到8.3亿美元。自上市以来，依奇珠单抗销量稳步上升，2021年收入稳步上升22.13亿美元，2022年销售额同比增长12%，24.82美元。Mirikizumab今年在日本批准上市，但FDA拒绝批准，正在扩大其在儿童免疫疾病中的应用，预计将扩大患者。
IL-12、IL-23.JAK-STAT信号通道
白细胞介素12（IL-12、白细胞介素23（IL-23)是一种参与炎症过程的细胞因子，由巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞对微生物和非微生物刺激的反应引起，被认为与许多慢性免疫介导疾病有关。
IL-23由α和β由IL-23p19和IL-12p40两个亚基通过二硫键连接而成的异源二聚体细胞因子，其中IL-P40亚基与IL-23共享。礼来有一种批准上市的药物，米吉珠单抗（Mirikizumab）。
IL-12R和IL-23R都与JAK成员JAK2和TYK2相互作用，激活JAK-STAT家庭成员介导受体的特异性信号[1]。
图1.IL-12、IL-23.JAK-STAT信号通道
Janus激酶(JAK)由七个同源结构域组成的非受体酪氨酸蛋白激酶（JH）组成，包括四个成员：JAK1-3和TYK2其中JAK1就是JAK1，JAK1、JAK3更负责免疫调节，JAK2主要与红细胞和血小板的产生有关。JAK-STAT通路是人体最重要的炎症通路之一，与许多自身免疫性疾病的发病有关，如类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病。礼来在JAK领域有一种被批准的药物，巴瑞替尼（Baricitinib）。
图2.JAK激酶成员、抑制剂和介导信号通道
Mirikizumababil-23p19亚基药物
目前全球有5款靶向IL-23新药被批准上市，即强生古塞奇特单抗（Guselkumab，目标IL-23p19和乌司奴单抗（Ustekinumab，IL12/23p40靶点、替瑞奇珠单抗(IL23p19)由康哲药业引进、艾伯维和勃林格殷格翰的利生奇珠单抗（risankizumab，目标IL23p19和礼来米吉珠单抗（Mirikizumab，其中，靶点IL-23p19)古塞奇特单抗、乌司奴单抗和替瑞奇珠单抗在中国被批准上市。
Mirikizumab是一种人源化IgG4单抗，由礼来开发，将目标与IL-23相结合，于2023年3月在日本获批中度至重度溃疡性结肠炎患者常规治疗或治疗反应不足。诱导和维持治疗，IL-23p19抑制剂是第一个被批准用于适应证的，但是4月13日，FDA拒绝上市mirikizumab治疗中重度溃疡性结肠炎，因为对mirikizumab的拟生产制造过程存在一些疑问。
早在2020年6月10日，mirikizumab的新药进口注册就已被中国国家食品药品监督管理局药品评估中心注册(CDE)接受。今年5月5日，CDE官网最新公布，礼来提交了IL-23p19抑制剂mirikizumab维持溃疡性结肠炎治疗的补充申请。
此前，mirikizumab对中重度溃疡性结肠炎患者进行了三期LUCENT1和LUCENT-2诱导研究，取得了积极成果。
在LUCENT1试验中，Mirikizumab治疗达到了12周临床缓解的主要终点，Mirikizumab也达到了所有关键的次要终点，如肠道紧迫感、临床反应、内窥镜缓解、症状缓解和内窥镜组织炎症。
在LUCENT-2的研究中，对LUCENT-1的受试者进行了为期一年的随访，结果显示：近一半（n=182/365)患者在接受mirikizumab维持治疗一年时获得临床缓解，安慰剂组为（n=45/179，p<0.001）。
在靶向IL23药物中，乌司奴单抗处于一骑绝尘的地位，作为世界上第一个全人源“双靶向”IL-乌司奴单抗自推出以来，安全良好的疗效和广泛的市场需求给了乌司奴单抗12和IL-23抑制剂强劲的销售增长率，远远超过了同行业的竞争产品。与2021年的91亿美元相比，全球乌司奴单抗营收达到97.23亿美元，增长了6%。2023年第一季度，该产品的销售额为24.44亿美元，同比增长6.8%。与乌司奴单抗和其他IL-23抑制剂相比，Mirikizumab的上市时间要晚得多，这可能会影响其利用率。
Mirikizumab也在探索儿童溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的研究(NCT050977)、NCT05784246、NCT04844606）（图3），可批准用于儿科治疗，即扩大患者人群，这也使得mirikizumab不同于其他类似的竞争产品，填补了患者靶向治疗药物有限的空白。此外，一些成人患者也在进行研究（图3）。
图3.Mirikizumab的临床试验(数据来自clinicaltrials.gov数据库)
巴瑞替尼口服JAK1/2选择性抑制剂
巴瑞替尼是由Incyte开发的口服JAK1/2抑制剂，可以阻断一种或多种JAK激酶家族成员的活性，从而抑制炎症。2009年12月，礼来与Incyte达成合作开发和商业化产品协议，获得全球独家专利，总交易额7.55亿美元，包括首付9000万美元和里程金6.65亿美元。
巴瑞替尼最早于2017年在欧盟和英国上市，被批准为适应症类风湿性关节炎，2018年获得FDA批准，用于治疗部分中重度活动性类风湿性关节炎成年患者。2019年6月，巴瑞替尼2mg片剂(商品名艾乐明)被NMPA批准上市治疗成人中重度活动性类风湿性关节炎。
FDA于2022年6月13日批准巴瑞替尼口服片剂用于治疗严重斑秃的成年患者，此次获批是FDA首次批准斑秃全身治疗2023年3月，巴瑞替尼被NMPA批准治疗成人严重斑秃(即全身而不是特定部位)。
总的来说，目前，FDA已批准巴瑞替尼治疗类风湿性关节炎、严重斑秃、中重度特应性皮炎、成人新冠肺炎中重度患者。NMPA只批准类风湿性关节炎和严重斑秃。
最近，在第25届世界皮肤科大会上（WCD）巴瑞替尼单药或联合外用糖皮质激素的几项评估（TCS）对特应性皮炎的治疗（AD）与安慰剂相比，患者瘙痒的三期研究披露了临床结果，AD患者可达到16周无瘙痒或几乎无瘙痒的程度。而且早在第二周，也就是说，有些病人可以达到这种效果。
芦可替尼作为首款上市JAK抑制剂，在JAK抑制剂中的销量遥遥领先。由于上市时间较晚，巴瑞替尼的销量刚刚开始较低，2019年销量为4.269亿美元。2020年，由于新冠肺炎获批（Covid-19)紧急使用授权，巴瑞替尼销售收入增长50%，达6.39亿美元，2021年销售额高达11.15亿美元，然而，2022年，巴瑞替尼的全球销售额达到了8.3亿美元同比下降26%，销售额的下降与类风湿性关节炎市场格局的不断加剧有关，但巴瑞替尼已获批斑秃新适应症，不知能否挽回2023年的销售额。
在中国，巴瑞替尼的化合物专利将于2029年3月到期，南京优科制药2021年8月3日，率先提交了巴瑞替尼片新三类仿制药上市申请，预计将成为中国第一个仿制品和第一个评价品种。
巴瑞替尼还进行了许多其他适应症的临床试验，如银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎和免疫性血小板减少（图4）。
图4.部分巴瑞替尼临床试验(数据来自clinicaltrialss).gov数据库)
IL-17家族
IL-17A是IL-17家族的原型细胞因子，参与正常炎症和免疫反应。它在斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的发病过程中起着关键作用。IL17家族有6名成员，包括IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25)和IL-17F。IL-17受体家族包括五种不同的受体IL-17R/IL-17RA，IL-17BR/IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD/SEF和IL-它们由SEFIR(成纤维细胞生长因子)组成，具有共同的细胞质基序。IL-17RA是所有其他受体的共同亚基，包括抑制性CBAD（C/EBPβ结构域[3]激活。
图5.IL-17细胞因子和受体家族
IL-17信号传导通过调节大多数非造血区室细胞中炎症基因的表达来控制炎症。图6A是IL-17调节的常见炎症基因。图6B列出，其他地方的基因对各自的组织区室具有特异性，并在介导组织特异性IL-17中依赖性炎症。
图6.IL-17调节的主要炎症基因
依奇珠单抗药物靶向IL-17
目前，全球范围内有5个靶向IL-17A/IL-诺华的司库奇特单抗17RA药物（Secukinumab，Cosentyx）、依奇珠单抗礼来（Ixekizumab，Taltz）、尼塔奇单抗Biocad（Netakimab，Efleira）、优时比（UCB）比吉利珠单抗（Bimekizumab）和安进和阿斯利康开发的布罗利特单抗（brodalumab）。其中，司库奇特单抗、依奇珠单抗和布罗利特单抗已在中国获得批准，比吉利珠单抗也已在中国上市。
依奇珠单抗是礼来开发的靶向IL-17A人源化`LG4单克隆抗体，于2016年3月首次获得FDA批准。目前，该药物已被FDA批准治疗各种疾病，包括强直性脊柱炎、中度至重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎（PsA）等。2019年9月，依奇珠单抗被NMPA批准，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人。
在上市的五种药物中，司库奇特单抗和依奇珠单抗的销量最好。依奇珠单抗自上市以来，销量迅速增长，2021年收入22.13亿美元，2022年销量达到24.82美元，同比增长12%(图7)。
图7.依奇珠单抗的销售额
依奇珠单抗的许多临床试验表明，它在治疗牛皮癣患者方面取得了良好的效果（图8）。一般来说，皮肤损伤和瘙痒症状可在一周内显著改善；治疗60周后，55%的患者达到牛皮癣的皮肤损伤面积和严重程度指数（psoriasisareaandseverityindex，PASI）100、持续用药，皮损清除效果可稳定维持至少4年。
图8.依奇珠单抗的部分临床结果。标注:PASI75在斑块型银屑病的临床试验中（≥传统上，将银屑病的面积和严重程度指数降低75%一直是治疗效果的基准。(数据来自clinicaltrials.gov数据库)
此外，依奇珠单抗还有一些临床试验，如图9所示。
图9.依奇珠单抗部分临床试验(数据来源于clinicaltrialss).gov数据库)
依奇珠单抗是一种皮下注射给药方法。与皮下注射相比，口服给药更容易被患者接受。因此，最近，礼来花了24亿美元购买了DICETherapeutics。该公司拥有DC-806和DC-853，口服IL17小分子拮抗剂，以扩大其在免疫领域的管道。
小结
今年4月底，礼来公布了替尔泊肽SURMOUNT-2的试验结果。基于这一积极的试验结果，礼来的市值飙升，达到4200亿美元，超越强生成为世界上市值最高的制药公司。
礼来作为纯制药公司市值第一的大型制药公司，有许多研发管道，包括糖尿病和肥胖、肿瘤、神经和免疫四种疾病。
JAK涉及免疫领域的目标包括、IL-口服JAK1/2抑制剂巴瑞替尼，17、IL-23等。IL-17单抗依奇珠单抗、IL-13单抗Mirikizumab等。
在这些药物中，依奇珠单抗的销量最高，自上市以来销量稳步增长，2022年销量达到24.82美元。2021年，巴瑞替尼的销量首次超过10亿美元，销量高达11.15亿美元。然而，2022年，巴瑞替尼的全球销量下降了26%至8.3亿美元。Mirikizumab今年在日本批准上市，但FDA拒绝批准上市。Mirikizumab目前在儿童溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中开发研究。如果获得批准，患者人群将扩大，这也使得Mirikizumab不同于其他类似的竞争产品，增加了其竞争力。
此外，礼来还布局在其他免疫靶点。例如，新型抗炎药IL-13抑制剂Lebrikizumab在临床第三阶段用于治疗中度至重度特应性皮炎，这是一个非常大的疾病领域。世界各地的主要制药企业纷纷布局，礼来不甘示弱。我相信会有越来越多的布局。
参考文献：
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