文|AprilChen
格列卫(伊马替尼)于2001年上市后，更多的制药公司受到鼓励，投入更多的小分子肿瘤靶向药物研究，并逐渐成为特殊基因突变肿瘤治疗的主流，2020年将推出首款高选择性RET抑制剂。
RET原癌基因的发现和多靶点抑制剂的应用
RET（Rearrangedduringtransfection）1985年，基因首次在重组人淋巴瘤DNA中发现RET位于10号常染色体的长臂上。染色体的重组通常导致RET基因中间断裂后与不同的上游基因融合，从而形成驱动肿瘤细胞增殖的融合基因。甲状腺乳头状癌、肺腺癌和慢性髓系白血病是在1990年和2012年发现的。RET的异常激活主要有三种机制，包括框内RET基因融合、RET基因定向突变和RET基因过度表达。
目前，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1-2％，甲状腺乳头状癌(约占所有甲状腺癌的85%％）其发生率为10％-20％。甲状腺髓样癌（MTC）RET基因体突变的发生率约为60%。M918T是最常见的突变位点。其他仅有<1%的RET变异，包括食管癌、乳腺癌、胰腺癌等。
图1 RET原癌基因在各种癌症中的比例
携带RET融合的癌症和RET突变的MTC主要依靠这种激活的蛋白质激酶来维持它们的增殖和生存。这种依赖被称为“癌基因成瘾”
早在2010年，Vandetanib就被FDA批准用于甲状腺髓样癌，这也是第一种抑制RET融合和M918T点突变活性的药物。然而，这种多靶点靶向药物最初被定位为VEGFR抑制剂，类似于Cabozantinib，Sorafenib,FDA批准使用Lenvatinib等甲状腺癌。然而，由于RET的选择性较低，经常出现脱靶效应，包括恶心呕吐、腹泻、皮疹、高血压等，限制了患者的使用，克服这些方法是找到高选择性的RET抑制剂。
两位肿瘤新秀同时竞争选择性RET抑制剂
blueprintmedecines和LoxoOncology，两家公司的高选择性RET抑制剂——BLU-667和LOXO-292，同时在2017年初进入I期试验，采用I/II期剂量爬坡的方法，开始探索NSCLC，包括RET融合初治和经治，甲状腺髓样癌等RET变异肿瘤的RET突变初治和治疗是安全有效的。
2018年AACR和ASCO上，两个试验基本同时发布了I期试验结果。
I/III期试验基线对比表1BLU-667和LOXO-292
从人群的角度来看，BLU-RET突变MTC患者比例较高，LOXO-292患者比例较严重，包括身体状况较弱、ECOG比例较高的患者，接受过更多激酶抑制剂治疗和脑转移的患者。
从剂量增加试验来看，Loxo-在292试验中，同一患者允许剂量增加，BLU-667仍保留原来的3+3剂量增加模式，使LOXO-292剂量增加组更多，但爬坡速度并没有减慢。最后，BLU-667和LOXO-292的II推荐剂量分别为400mgQD和160mgBID。
从安全的角度来看，两种药物都是安全耐受的，没有4级不良反应，3级不良反应的发生率也很低。
从整体疗效来看，BLU-667类似于RET突变人群的LOXO-292ORR，分别为40%和45%。MTC人群再RET融合NSCLC和RET突变，LOXO-292ORR可达77%和45%。对于任何类型的RET融合瘤，融合配体，无论是KIF5B还是KIF5B，LOXO-292ORR均可达81%。虽然BLU-667在RET融合NSCLC和RET突变的MTC人群中的ORR分别为50%和40%，但在300/400mgQD剂量组中，8周治疗的ORR分别为35%。经过16周和24周的治疗，ORR增加到56%和62%，反应率似乎随着用药时间的延长而增加。
I/III期基于LOXO-292LIBRETTO-2018年9月，美国FDA突破性疗法认定001试验结果，用于携带RET基因变异的NSCLC和MTC患者。
但LOXO-292疗效优于BLU-667的结论仅从小样本量的早期临床试验中得出，还是时尚早。
海外市场与申请上市之间的争议
两家创新药企继续探索疗效试验，竞争也开始进入肺癌大国中国市场。
2018年6月，基石药业与blueprintmedicines达成独家合作协议，获得包括pralsetinib在内的pralsetinib（BLU-667）、avapritinib、三种药物，包括fisogatinib，在大中华区独家开发和商业化授权，BlueprintMedicines保留了这三种药物在世界其他地区的相关权利。
2019年，基石迅速启动ARROWstudy国际多中心中国地区试验，7月入组第一受试者，12月完成含铂化疗RET融合NSCLC队列入组，基石计划于2020年下半年提交NMPA上市申请。
2018年4月，BLU-667获得美国FDA授予的孤儿药资格，治疗RET融合的NSCLC患者。2019年2月和5月，FDA授予的两种适应症突破性疗法被认定为RET突变MTC患者和RET融合NSCLC患者。
2019年1月，Loxoncoloy被礼来以80亿美元的价格收购，LOXO-292自然成为礼来复兴肿瘤管道的主要产品。2020年1月，礼来还开始了LOXO-292用于RET融合阳性实体瘤、RET突变MTC等RET激活肿瘤的II期试验。
到2019年，两者疗效数据的对抗分别在WordLung和Asco上发布了I/II期试验更新结果。
selpercatinibibi（LOXO-292)RET融合NSCLC和甲状腺癌的应答率分别达到68%和62%。基于此，2020年1月，礼来率先获得RET融合NSCLC、甲状腺癌、RET突变MTC上市申请的优先考核。
Pralsetinib在RET融合阳性NSCLC患者中分别为73%，他们以前没有接受过治疗，也没有接受过含铂化疗。、60%的PFS和DOR还没有达到。基于此，Blueprintmedicines还于2020年4月初完成了向FDA提交Pralsetinib治疗RET融合NSCLC的新药上市滚动申请（rollingNDA），还申请优先审查。
表2LOXO-292和BLU-667最近公布的试验结果
获得优先考核资格意味着NDA将在6个月内完成，礼来的LOXO-292将领先Blueprint，成为世界上第一个上市的高选择性RET抑制剂，而Pralsetinib更有可能成为中国第一个上市的RET抑制剂。
在BLU-667发布的NSCLC试验中，似乎响应时间和疾病进展时间更长，4名接受过LOXO-292治疗的患者也对BLU-667治疗做出了反应。这意味着LOXO-292和BLU-667最初在同一舞台上竞争，不需要占据更好的市场效率，但可以为患者提供治疗选择。
基于2020年4月更新的Pralsetinib用于治疗RET突变MTC试验数据，ORR达到60%，90%的患者持续缓解18个月。BlueprintMedicines计划在2020年第二季度向美国FDA提交新药上市申请。
促进基因组学癌症药物的发展
BlueprintMedicines于2008年在美国麻省剑桥成立，联合创始人包括著名科学家Nicholaslydon、Briandruker和曾领导格列卫研发的BlueprintMedicinesCharlesSawyers。届时，在NIH等项目的支持下，癌症基因组学发展迅速。Blueprint在成立之初就想搭建一个用计算机算法分析癌症基因组数据的平台，寻找与癌症相关的潜在分子异常，包括检测来自不同癌症类型的多个数据集是否有相同酶的突变。在此基础上，还建立了专用化合物库，测试可抑制癌症相关激酶活性的化合物。BLU-667是早期开发的化合物之一。
2013年，JoshBilenker开始在癌症免疫治疗药物中流行起来，并决定将其押注于基因组学。Loxoncology成立于美国斯坦福大学，并致力于开发用于治疗携带罕见突变的癌症患者。同年，Loxo开始与ArayBioPharma达成联合开发合作协议。Aray为Loxo提供化合物设计等临床前服务，Loxo也增加了对靶点选择的投资。这种合作诞生的一系列化合物包括Vitrakvi和Loxo-292。
目前，礼来和Blueprint正在同步将两种药物在RET中变异的NSCLC、MTC一线治疗和RET变异肿瘤12岁以上儿童患者的选择，包括培美曲塞+铂化疗±用于治疗RET融合阳性NSCLCIIII期试验的帕博利珠单抗对比，RET突变MTC一线治疗与Cabozantinib或Vandetanib头对头相比。
根据Pharmadigger数据库，其他正在开发的RET抑制剂都处于临床早期。
RET抑制剂目前正在临床开发中
