核素药物的起源可以追溯到20世纪中叶，第一种核素药物“放射性碘131(I-131)用于治疗甲状腺癌。
从20世纪60年代到70年代中期，随着可编程计算机和扫描成像技术的引入，核素成像越来越受欢迎，核素药物的应用和研究也越来越大。
核素药物具有灵敏度高、特异性高、副作用低等优点，在肿瘤诊治、心血管疾病、神经系统疾病、骨科疾病诊治、内分泌疾病诊治等方面具有广阔的应用前景。
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核素药物发展的里程碑事件
1946年，放射性物质首次成功注射到人体治疗肿瘤
约翰·劳什敏，乔治亚理工学院的生物物理学家，1946年（JohnH.Lawrence）这一历史性事件被认为是核素药物发展的里程碑之一，他的团队首次成功地将放射性物质注射到人体内治疗肿瘤。
图1Dr.JohnH.Lawrence,1904/1/7–1991/9/7
图片来源：wikipedia
当时，约翰·劳什敏是海曼达，一名医学物理学家（HalAnger）原型扫描仪可以准确地检测放射性同位素在人体内的位置，这在当时仍然非常新颖。劳什敏研究核素药物的目的是在体内定位肿瘤，然后使用放射性物质进行治疗，最终达到治疗和低副作用的平衡。
1946年，他和他的团队开始了人体实验，最初使用放射性磷，然后在磷治疗的基础上尝试放射性铀、银和钾。
从1950年代到1960年代：核素药物已广泛应用于诊断
在此期间，放射性核素药物开始广泛应用于诊断和治疗。最明显的例子是使用放射性碘-131（I-131)进行甲状腺扫描和治疗。
放射性核素药物除了应用于甲状腺疾病外，还广泛应用于其他领域。例如，放射性核素药物用于骨扫描，以检测骨骼中的异常，如肿瘤、骨折和骨髓炎。放射性核素药物还用于检测心脏病的心肌灌注和肺部疾病的通风和血流。
与此同时，麻省理工学院的戈登·布朗内尔建造了第一个以正电子湮灭为成像工具的探测器装置，这是未来PET扫描仪的先驱。
图2GordonL.Brownell
图片来源：news.mit.edu
1983年，FDA批准第一种放射性药物治疗晚期骨髓癌-钴-60（Co-60)标志着核素药物延伸到治疗领域
钴-60是一种可发射的放射性同位素γ光和β粒子广泛应用于肿瘤放疗和放射性同位素治疗。这标志着放射性药物治疗癌症的重要一步，对癌症治疗和全球医学健康发展具有重要的历史意义。
钴-60的批准使放射性药物正式成为治疗癌症的重要手段。这项工作为全球医疗健康发展的先例，极大地促进了放射性药物的研究和应用。同时，它也为癌症治疗的多样化提供了新的治疗思路和手段，提高了癌症患者的疗效和生活质量。
1998年，FDA批准MIBI(99mtcc)-sestamibi)乳腺癌检测标志着核素成像技术进入了一个新的发展阶段
1987年，Muller等人首次报道了99mtc-sestamibi用于肿瘤检测；两年后，Hassan等人报道了99mtc-sestamibi用于肺癌成像。1992年，Aktolun等人报道了第一例99mtc-sestamibi用于乳腺癌检测的病例。
MIBI被证明是一种特别有效的心肌扫描和癌症诊断药物。由于其良好的组织分布、代谢能力和剂量较低，MIBI已成为一种重要的诊断工具，具有荧光和放射性检测的双重优点。其诊断效果比传统的影像技术（如x光和CT扫描）更准确，可以提高诊断的准确性，并定位到更多的病变区域。这对恶性肿瘤的早期诊断和治疗至关重要。
MIBI为肿瘤诊断和治疗提供了新的方法和途径，成为医学影像学发展的亮点。
2000s初：“Zevalin(R)”和“Bexxar(R)“两种抗体药物被批准用于治疗恶性B细胞淋巴瘤
Zevalin(R)还有Bexxar(R)它们都是治疗Non的小分子抗体偶联药物-Hodgkin'slymphoma(NHL)。这两种药物都是由科学家将放射性元素与单克隆抗体结合而产生的。
图3Zevalin(R)还有Bexxar(R)的结构式
图片来源：Med.Chem.Commun.,2014,5,408–431
Zevalin(R)由两个单克隆抗体组成，Ibritumomab(用于标记癌细胞)和放射性同位素Yttrium-90(用于破坏癌细胞)。该药物结合抗肿瘤作用和放射性治疗效果，通过喷细胞剂和靶向同位素治疗技术治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。
Bexxar(R)它由抗CD20单抗和放射性碘-131组成，可用于治疗非霍奇金淋巴瘤，尤其是化疗和辅助治疗无效的患者。
2013年，世界上第一家商业化alpha粒子核素药物“Xofigo(R)被批准并上市
Xofigo(R)阿尔贝蒂娅来自挪威（Algeta）与德国Bayer制药公司合作开发的生物技术公司，主要用于治疗转移性骨癌。
Xofigo(R)活性部位通过与骨骼中的羟基磷灰石模拟钙，具有亲骨性（HAP）复合物的形成可以通过同化钙沉积在骨骼中，减少化疗的副作用，给患者更多的时间进行常规治疗。其主要成分是放射性同位素Radium-223，其核素释放alpha颗粒，接触成骨细胞，释放能量，从而破坏恶性肿瘤细胞，对正常组织危害不大。
该药物被认为是一种可显著延长转移性骨癌患者生存时间的颠覆性治疗方法。在临床试验中，Xofigo(R)与安慰剂相比，它可以将骨癌患者的平均生存时间延长3.6个月。此外，该药物还可以减轻患者的疼痛和其他症状，提高患者的生活质量。
Xofigo(R)作为世界上第一种商业化的alpha粒子核素药物，它不仅为患者提供了新的治疗方法和途径，而且被认为是医学界的重大创新，为全球医疗卫生产业的发展和进步做出了巨大贡献。
图4xofigo(R)
图片来源：参考资料
2018年：核素药物“Lutathera(R)“批准用于治疗胃肠神经内分泌瘤
Lutathera的研发始于法国的CISbiointernational公司，后来该公司与美国的Ionbeamaplications公司合并为Advanceracelerationaplions（AAA）。
AAA完成了Lutathera的临床研究，并于2017年在欧盟获得批准，并于2018年在美国获得批准。临床试验表明，Lutathera可以显著减少NETS患者的肿瘤体积，延长其生存期。
与传统的治疗方法相比，Lutathera减少了65%以上的肿瘤体积，疗效更持久。在一项名为NETTER-1的试验中，使用肽放射性治疗（PRRT）与Lutathera治疗组相比，Lutathera治疗组患者的药物治疗明显减少，疾病稳定期较长。
图5Lutatherara(R)结构式
图片来源：Drugs.com
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应用代表性核素和核素药物
氟脱氧葡萄糖（FDG）
氟脱氧葡萄糖是一种由放射性同位素氟-18和葡萄糖分子组成的代表性核素药物。FDG广泛应用于癌症诊断和评估治疗反应。
核素药物的抗体标记
这种药物是在单克隆抗体的基础上键合放射性同位素形成的。这些药物具有高度的特异性和亲和力，可以诊断和治疗各种疾病。如锝-99labeledanti-CD20抗体疗法用于治疗白血病、淋巴瘤等血液系统疾病。
碘-131和碘-123
碘-131和碘-123是甲状腺扫描和治疗中广泛使用的核素药物它们与甲状腺组织混合，辐射甲状腺组织，从而达到治疗效果。
放射性铊（Tl-201）
用于心肌灌注显像，可检查心肌缺血、梗死、心肌炎和心肌病。
放射性铜（Cu-64）
用于PET扫描，可早期发现肝癌、前列腺癌等恶性肿瘤。
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未来核素药物的趋势
未来，核素药物将朝着以下几个方面发展：
提高特异性，减少副作用的发生；
利用分子靶向策略和高亲和力抗体，促进核素药物的精确治疗，提高疗效；
多功能核素药物的开发涉及多种治疗或诊断功能；
生物学标记，开发更多的基体，探索新的生物学标记，并提高检测和治疗的准确性和效果。
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结语
经过几十年的发展，核素药物为患者的治疗提供了新的选择，从放射性元素的使用，到小分子同位素标记物的合成，再到抗放射性抗体偶联物的开发，为疾病的诊断和治疗提供了更多的选择。
随着技术的不断进步和市场需求的不断增加，可以预见核素药物具有广阔的发展前景。
参考资料
https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/xofigo-radium-223-dichloride-for-the-treatment-of-prostate-cancer-with-bone-metastases/
