HER2ADC江湖足够热闹残酷。
热闹，暂时只有DS-8201一个人。
自上市之日起，DS-8201以“龙卷风破坏停车场”的趋势，在乳腺癌和胃癌领域赢得了许多适应症。2023年第一季度，DS-8201销售额已达5.1亿美元，超过第二代HER2ADC药物T-DM1指日可待。
残酷，目前是其他HER2ADC的专属。当DS-8201乘风破浪时，其他HER2ADC过着艰苦的生活。
T-DM1走上衰退之路，SYD985上市受阻。
5月15日，Byondis表示，FDA不允许其HER2ADC药物SYD985上市，而是要求更多信息支持审批决定。
虽然这并不意味着SYD985失败了，但显然充满了更多的变数。
Byondis没有说明原因，但DS-8201的出现与SYD985的悲惨命运密不可分。
而且，可以肯定的是，在HER2ADC的热潮下，SYD985是第一个遇到监管挑战的HER2ADC，但不会是最后一个。
一盆冷水倒入FDA可能表明HER2ADC进入者的风暴加速。
01
被拒之门外的挑战者
SYD985的名字在HER2ADC领域并不响亮，但却是当之无愧的老兵。
早在2014年10月，SYD985就在clinicaltrials平台上注册了一期临床试验。与大多数国内玩家相比，SYD985在HER2的布局还不算晚。
SYD985和DS-8201一样，在连接子和毒素方面做出了自己的巧思，不仅是速度，还有药物的结构设计。
基于自己的ByonZine技术平台，SYD985的研发可以使药物在血液循环中保持稳定。结构上，SYD985通过可降解的val-cit连接子将DNA烷化剂杜康霉素与弹头曲妥珠单抗连接起来。
在弹头的选择上，SYD985和大多数HER2ADC一样，采用曲妥珠单抗。在毒素方面，SYD985采用duocarmycin，可与DNA小沟结合，破坏细胞和核酸结构，导致肿瘤细胞死亡。
更重要的是，作为前药，duocarmycin衍生物只在肿瘤中激活，到达体内循环时半衰期很短。理论上可以降低药物的全身毒性。
药物抗体比（DAR）与目前大多数ADC药物相比，SYD985的DAR较低，仅为2.8。Byondis表示，较低的药物抗体比可以降低ADC药物的副作用。
当然，ADC携带的子弹越来越少，药物打击效果自然会下降。然而，SYD895的旁杀效应在一定程度上改善了这一问题。总的来说，SYD985并没有复制任何人的家庭作业，属于一种新型的ADC。
然而，早期布局、新结构和药品是否可以批准和上市之间没有决定性的关系。即使作为ADC新药，SYD985仍然被FDA无情地拒绝。
5月15日，Byondis宣布，FDA收到了SYD985生物制品许可证申请的完整回复（CRL）。尽管Byondis只提到FDA需要更多的信息来支持审批决策。
但通过对SYD985临床数据的复盘，不难发现SYD985上市暂停并非没有预兆。
02
DS-8201打不过
假如简单总结一下SYD985的上市被拒，那应该是“既生瑜，何生亮”。
SYD985申请的适应症是HER2阳性不能切除局部晚期或转移性乳腺癌。
当SYD985在2017年布局这种适应症时，这种适应症仍然是不满足的临床需求。2018年，SYD985还获得了FDA授予的快速通道资格。
但到了2019年，DS-8201获得FDA批准上市的适应症，与SYD985发生碰撞。
当时，DS-8201获得了加速批准，该适应症的临床试验结果尚未完全公布。也许SYD985的临床试验并没有停止，因为它持有“战斗，摩拜变成摩托车”的心理。
2021年9月，SYD985公布了名为TULIP的三期临床试验结果，比较了SYD985和医生选择的方案（PC）HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗方案。
结果表明，SYD895已经达到了主要和次要的临床终点。具体来说，SYD985组7.0个月，PC组4.9个月。在次要终点的总生存期，SYD985组为20.4个月，PC组为16.3个月。可以看出，SYD985为患者带来了4个月的生存期改善。
值得注意的是，总生存期的P值为0.153(0.05的P值通常被认为是可接受和错误的边界水平)，这意味着与对照组相比，SYD985对患者的生存期没有显著改善。
尽管临床数据并不令人惊叹，但Byondis于2022年7月向FDA提交了SYD895上市申请。尴尬的是，就在2022年12月，DS-8201公布了DESTINY-Breast02临床试验的完整结果。
HER2阳性不可切除和转移性乳腺癌患者在主要终点无进展生存期，DS-8201组为17.8个月，医生选择的疗法组为6.9个月。DS-医生选择的8201组疗法组的总生存期为39.2vs26.5个月。
没有比较就没有伤害。
虽然这两种临床试验不是头对头临床试验，但不难看出，SYD985的表现平平，与DS-8201能给患者带来的超长生存期改善相比。
03
未经临床验证的安全性
当然了，DS-由于间质性肺炎的不良反应，8201并不完美，DS-8201也受到了很多批评。如果SYD985有更好的安全性，它也可能有机会突破。此前，Byondis还表示，SYD985的卖点是更好的安全性。
但是我们发现SYD985在安全性方面的表现并没有更好。
具体来说，SYD985的主要安全问题是眼毒性，38.2%的患者患有角膜炎和结膜炎。与此同时，SYD985和DS-8201一样存在间质性肺炎，7.6%的患者患有间质性肺炎，两名患者死亡。
更重要的是，SYD985的药物治疗窗口很窄。药物治疗窗口是指药物浓度过低不产生治疗效果，浓度过高会产生难以忍受的毒性。在这两个浓度之间限制一个合理的治疗区域，通常被称为“治疗窗口”。
一般来说，治疗窗口越窄，就意味着一旦用药剂量或血药浓度出现小差异，就可能导致治疗失败或严重不良反应。
最高剂量的DS-8201可以爬到8毫克/kg，SYD985的治疗窗口比DS-8201窄得多。
在SYD985的一期临床试验中，1.5mg/kg队列中，当药物剂量达到2.4mg/kg时，一名患者死于肺炎。最后，SYD985选择了1.2mg/kg作为用药剂量。
一般来说，药物效果一般，安全性一般，不是针对不满足的临床需求。在这种情况下，SYD985上市不难理解。
04
ADC乱战中的护身符
在过去的两年里，ADC赛道曾经是创新药领域最受欢迎的地方。
越来越多的ADC交易量和越来越多的ADC交易案例曾经让每个人都加入了ADC的R&D团队，无论是传统制药公司还是Biotech。
但很明显，并不是每一个ADC都会有未来，那些临床数据不够硬的ADC药物，最终很难在ADC的混乱中活到最后。
FDA拒绝SYD985是最好的证据。虽然预计DS-8201的出现会阻碍其他ADC药物的未来。但是在ADC的热潮下，很多人选择自动屏蔽这种隐忧。
然而，SYD985的经历再次强调了这一点。在美国市场，HER2ADC要想上市，必须表现出非凡的实力。
可以预测，FDA对ADC的严格控制不仅会出现在HER2靶点上。随着ADC对每个靶点的热度不断上升，未来将是Trop2、在Claudine18.2这些热门靶点上，也许也会上演同样的故事：只有领头羊吃饱了。
回到中国，目前国内监管还没有要求制药公司以DS-8201为标杆。然而，随着DS-8201的诞生，越来越多的球员参加了比赛。国内监管也将提高监管标准。大量的metooADC药物很可能没有未来。
最后，整个ADC赛道将迎来一波“清理”的过程，只有真正的强者才能在这场混乱中获得更大的生存可能性。
