近日，绿竹生物在香港股市上市，这是今年第一家通过18A规则上市的Biotech公司。
但如今，资本市场的趋势不在生物医学投资领域，医学已成为二级市场的“血袋”。
目前，绿竹生物还没有商业化产品，是进展最快的重组带状疱疹疫苗。目前，世界上只有4种带状疱疹疫苗被批准上市，即默沙东的Zostavax、SkyZosterSK化工有限公司、葛兰素史克的百克生物感维和Shingrix。
三种产品处于临床阶段
绿竹生物成立于2001年11月，专注于人类疫苗和治疗性抗体药物。自成立以来，已成功开发了三种多糖蛋白结合疫苗（Hib、AC-结合Hib和AC)、两种多糖疫苗(ACYW135和AC多糖)均转移给智飞生物。两种在研产品肠道病毒71型灭活疫苗(2期临床)和人源化抗VEGF单抗注射液也分别转移给赛盛药业和智飞生物。
图1绿竹生物研究管道概述
图片来源：绿竹生物公司招股书
目前，绿竹生物战略性地将研发资源集中在自主研发创新型人类疫苗（包括细菌和重组疫苗）和治疗性生物制剂（如单克隆抗体和双特异性抗体）上。有三种产品处于临床阶段，即双抗药K193、LZ901重组带状疱疹疫苗、单抗药K3。
K193
K193是绿竹生物独立开发的CD19/CD3双特异性抗体注射液，具有不对称结构，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤。K193通过与人类B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3相结合，开始杀死与白血病和淋巴瘤相关的B细胞和B细胞来源肿瘤细胞。
由于K193半衰期短，绿竹生物预计K193将用于快速复发或难治性B细胞白血病和淋巴瘤患者的最终治疗。
2019年开始治疗B细胞白血病和淋巴瘤的国内K193一期临床试验，预计2023年第二季度完成一期临床试验，2027年第四季度完成K193在中国的两期临床试验。
图2K193双抗结构设计
图片来源：绿竹生物公司招股书
目前，只有安进的Blincyto批准了国内CD19/CD3双特异性抗体，还有5种产品处于临床阶段。除K193外，还有益科思特(北京)医药科技发展有限公司YK012、健能隆的A-319、山东新时代药业有限公司同润生物CN201及LNF1904处于早期临床阶段。
LZ901带状疱疹疫苗
LZ901重组带状疱疹疫苗是公司的核心产品。绿竹生物表示，大约40.7%的资金主要用于LZ901核心产品的临床开发、制造和商业化。
LZ901采用基于VZVGE的四聚体抗原设计(糖蛋白E抗原在带状疱疹病毒表面大量表达)-LGFC，其中VZVGE外域羟基端连接到LGG1的FC片段，形成含有2个FC的高纯度重组VZVGE四聚体-FC融合蛋白的共价二聚体特征。
这种抗原设计可以模拟VZV入侵人体时形成的免疫复合物，APC(抗原递送细胞)表面的FC受体与LZ901抗原的两个FC片段相结合，通过巨噬细胞和树突细胞的吞噬作用和B细胞的吞噬作用内化，降解成肽段，递送到细胞表面。
然后诱导Th2免疫反应，启动CD8+T细胞杀死感染带状疱疹病毒的细胞；同时，激活B细胞产生体液免疫，形成免疫记忆，为VZV提供长期保护。
图3LZ901抗原四聚体及作用原理
图片来源：绿竹生物公司招股书
LZ901于2021年8月启动国内临床研究，去年4月完成一期临床研究，目前正处于二期临床研究阶段，预计将于今年第二季度完成。今年，绿竹生物还将启动LZ901与Shingrix头对头的多中心随机、双盲、安慰剂对比IIII期临床试验。
FDA批准了LZ901的临床申请，并于今年2月在美国启动了一期临床，预计将于2027年完成三期临床申请。
带状疱疹疫苗
能成为绿竹的“星海”吗？
带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒潜伏感染引起的，包括疼痛、瘙痒或刺痛，然后发展为皮疹。
在招股说明书中，绿竹生物预计2025年带状疱疹市场将增加到108亿元，2030年将达到281亿元。
目前，世界上只有4种带状疱疹疫苗被批准上市，即默沙东的Zostavax、SkyZosterSK化工有限公司、葛兰素史克的百克生物感维和Shingrix。
Zostavax因有效性低、市场竞争力弱而停产。此外，SkyZoster的市场份额很低，感维今年才获批销售。
与Zostavax同属减毒活疫苗，仍存在保护率不足的问题，且价格较高为1369元/剂，可预见其市场份额不会很高。
值得注意的是，葛兰素史克的Shingrix是一种重组带状疱疹疫苗，并使用新的佐剂AS01B（MPL+QS-21)与带状疱疹减毒活疫苗相比，保护效果达到90%以上，保护效果明显提高，各年龄组无明显差异(随着年龄的增长，减毒活疫苗的保护效果迅速降低)，具有良好的保护耐久性。上市后，Shingrix迅速取代了上一代产品Zostavax。
图4Zostavax、对比Shingrix和感维三种疫苗
图片来源：绿竹生物公司招股书
绿竹生物的LZ901和Shingrix一样，也采用重组蛋白技术，但LZ901的机制不同于Shingrix:Shingrix采用创新的佐剂技术，LZ901具有创新的四聚体分子结构。
根据LZ901一期临床试验的细胞免疫反应和体液反应数据，LZ901的免疫原性不亚于Shingrix。
在安全性方面，LZ901使用的氢氧化铝佐剂的不良反应发生率预计低于Shingrix使用的油佐剂，注射部位临时结节或局部疼痛的发生率也应低于Shingrix。
在国内研究中，有四种带状疱疹进展迅速，其中绿竹生物、中汇元通/上海怡道、通科康生物为重组疫苗，上海生物制品研究所为减毒活疫苗。万泰生物战略性地放弃了减活带状疱疹疫苗的研发，因为二期临床试验结果表明其保护效果不如Shingrix。
目前带状疱疹疫苗赛道并不拥挤，竞争格局也不错。由于生产能力的限制和中国不是葛兰素史克的主要市场，Shingrix在中国市场的投放非常有限。2021年批发5批/59万支，另外1600元/剂需要接种2针，价格也会影响疫苗接种。因此，带状疱疹疫苗在中国的渗透率很低。
绿竹生物在招股说明书中表示，LZ901的定价将比Shingrix更有优势，预计每剂500-800元。
如果LZ901疫苗在与Shingrix头对头临床试验中成功突破，即使不差，LZ901在中国市场仍有很大的前景，因为它的价格优势和保护对减毒活疫苗的降维打击。
图5国内带状疱疹疫苗进入临床阶段
图片来源：绿竹生物公司招股书
根据绿竹生物，预计2024年第四季度将LZ901BLA提交给NMPA，LZ901最快将于2025年上市，后续商业化推广也需要时间。
绿竹生物在带状疱疹疫苗领域追逐“星海”，能否成功还不得而知。
结语
坚持和梦想是医学领域最重要的部分。
也许有一天，绿竹生物的LZ901会像Shingrix或辉瑞的Prevnar13/20和默沙东的Gardasil一样，让这些医生的梦想成真，迎来国内带状疱疹疫苗的亮点时刻。
参考资料
1.绿竹生物官网(招股说明书)、国金证券等公开资料。
2.破发32.93%，绿竹生物能否通过带状疱疹疫苗反击？(一次性医学)
3.绿竹生物登陆港股首日破发产品尚未商业化。(新京报)
