2023年了，PD-还值得一看吗？
值得。2022年，仅K药和O药两款PD-1抑制剂的销售额就达到291亿美元，相当于2022亿元。2022年，中国创新药市场预计不超过1640亿元。
面对压倒性数据，没有人会怀疑PD-1的潜力。
你可能会说美国是美国，中国PD-1有自己的国情。毕竟国内的现实是十几个PD-1卷生卷死，PD-1价格击穿地板。
但事实上，国内PD-1市场仍有一块尚未开垦的土地，即PD-1耐药市场。
PD-虽然效果很强，但它无法逃脱耐药性的命运。研究表明，约60%的患者对PD-1治疗没有反应，许多患者在最初反应后有获得性耐药性。更重要的是，潜在的耐药性机制在很大程度上仍然不为人知。
这导致PD-1耐药性领域临床需求不足。如何安排这类患者的后续治疗，克服PD-1耐药性问题，是肿瘤治疗面临的一大现实问题。
更重要的是，随着价格的下跌，PD-1已经触手可及国内患者。这也意味着PD-1市场有多广阔，PD-1耐药市场在未来会有多受欢迎。
我们对PD-1还有许多未知之处，需要始终保持敬畏和进取精神。
面对这样一个应许的地方，嗅觉敏锐的药企已经采取了行动。
01
药王难言之隐
即使要成为新药王的PD-1，也有很大的烦恼和耐药性。
根据顶级医学期刊《柳叶刀》上一项关于PD-1安全性、活性和免疫相关性的研究，高达60%的患者对PD-1有原发性耐药性。换句话说，60%的癌症患者对PD-1没有反应。
在已经剩下的少数患者中，随着用药时间的延长，一些患者会逐渐对PD-1产生耐药性，即获得性耐药性。
对于获得性耐药的发病率目前还没有明确的统计数据，在不同的瘤种中，患者获得PD-1性耐药的概率也不同。
然而，我们仍然可以通过几次临床试验来大致了解PD-1获得性耐药性的发生率。
在O药Checkmate032试验和K药Keynote180试验中，食管癌患者PD-1获得性耐药发病率为42%~71%；在O药Keynote048试验和D药HAWK临床试验中，头颈癌患者PD-1获得性耐药的发病率在35%~54%之间。
从上述试验数据来看，PD-耐药性的比例不低。想象一下，如果PD-1耐药性问题能够得到解决，相当一部分患者将从中受益。
那么如何解决这个问题呢？俗话说，知己知彼百战不殆，尤其是与癌细胞的战斗。为了解决PD-1的耐药性问题，有必要了解耐药性问题的发生机制。
事实上，PD-耐药性机制相当复杂，研究人员还没有完全研究PD-1耐药性机制。然而，根据现有的研究，PD-1耐药性问题或多或少与T细胞问题密不可分。
我们知道，PD-抑制剂的作用是“踩刹车”，缓解免疫系统抑制，让免疫卫士T细胞杀死癌细胞。
但铁战士也想“钓鱼”，T细胞也不例外。一旦T细胞不想再战斗，无论PD-1如何打鸡血，它都不能激发T细胞的士气。
T细胞怠工的原因并不少见。当抗原递送机制受阻或降低时，无法接收信号识别癌细胞，T细胞腐烂；当IFN-γ通路异常敏感性丧失，T细胞再次罢工；当T细胞继续受到慢性炎症的刺激而耗尽时，再次罢工...
除内部原因外，外部原因还可能导致PD-1耐药性问题，如抑制肿瘤微环境。
为了更好地生存，肿瘤将为自己创造一个适合生长的土壤，即肿瘤微环境。肿瘤微环境不仅能抑制周围细胞的免疫，还能帮助肿瘤细胞避免免疫攻击。
例如，当CCL2等肿瘤的趋化因子出现时、CCL5、CCL7与CXCL8与受体结合后，将免疫细胞招募到肿瘤微环境中，抑制T细胞功能，进而导致PD-1耐药性。
简单的理解是，T细胞周围有一群狐狸朋友和狗。在这种情况下，即使PD-1的声音打破了声音，被诱惑的T细胞也拒绝工作。
当然，PD-耐药原因复杂，以上只是部分原因，但也为研究人员提供了抗耐药研发思路。
02
PD-1耐药性应对策略
俗话说，士兵们挡水来土掩。目前，研究人员正在探索各种应对PD-1耐药性的方法。
比如从肿瘤微环境入手，既然肿瘤微环境会影响PD-1的效果，那么我们就可以从改变肿瘤微环境入手。
改变肿瘤微环境的方法有很多，比如PD-1联合化疗可以改变肿瘤微环境，应对PD-1耐药性。
具体来说，化疗可以通过增加新的抗原复合物来提高癌细胞的免疫原性，诱导免疫细胞死亡，从而改变肿瘤微环境中的细胞因子环境。
临床实验中，PD-1联合化疗的效果也得到了证实。在临床试验中，接受PD-1治疗后病情进展的患者再次接受化疗药物西他滨联合PD-1卡瑞利珠单抗治疗。结果表明，患者的生存期没有进展，比只使用PD-1单药的患者明显延长。
同样，PD-结合抗血管药物的应用，也能改变肿瘤的微环境。
肿瘤的生长发育离不开血管的供应。血管不仅提供氧气和营养，还清除废物，这是肿瘤生长的一大帮凶。抗血管生成药物可以逆转组织缺氧和免疫抑制细胞引起的免疫抑制，使肿瘤微环境从免疫抑制转变为免疫支持，这对抗癌的发展至关重要。
鉴于T细胞耗尽，我们可以找到重燃T细胞斗志的方法。
由于T细胞只能通过PD-1发出的刺激信号来唤醒假装睡觉的T细胞，它们可以通过作用多个靶点来刺激T细胞。例如，PD-1和CTLA-4、LAG-3.协同治疗免疫检查点抑制剂。共同抑制免疫检查点受体表达的增加，可以放大共同刺激信号，激活T细胞的战斗力。
LAG-3.与PD-1合作伙伴正试图克服PD-1的耐药性。在2023年ELC会议上，LAG-3单抗联合K药物的临床试验显示了克服PD-1耐药性的潜力。临床试验表明，PD-1/PD-对于L1耐药二线转移非小细胞肺癌，83%的患者在接受双免治疗后肿瘤生长减慢，目标病变减少。
当然，除了上述方法外，还有许多对抗PD-1耐药性的策略，如溶瘤病毒联合PD-1疗法、ADC联合PD-1疗法、个性化新抗原疫苗等。
总之，魔高一尺高一丈，通过不断探索，PD-耐药性问题总会找到解决办法。
03
下一个允许的地方
PD-1领域还有机会吗？
当然有。PD-在耐药领域，有广阔的临床实践不能满足需求。
我们以肺癌为例，因为不同癌种的PD-1耐药性不同。
根据国家癌症中心2022年发布的数据，2016年中国新增肺癌82.8万例，其中70%的晚期肺癌患者符合PD-1/L1抑制剂单一药物或联合化疗作为一线标准治疗。
在这些患者中，约70%的患者会有耐药性。这意味着40万患者可能有PD-1/PD-L1耐药性。而且，对于这些患者来说，治疗方法还不多。
这只是肺癌。考虑到PD-1广谱抗癌药物的性质，PD-1耐药患者的药物开发堪称新蓝海。
这也为PD-1市场的内卷提供了解决问题的思路，从解决PD-1耐药性问题入手。
事实上，许多国内玩家已经围绕这一不满足的临床需求进行了布局。例如，新达生物/来凯制药、思维迪/微芯生物、万春制药等国内玩家已经进行了PD-1联合治疗PD-1耐药的临床试验。
也有一些玩家选择以双抗的形式应对PD-1耐药性。比如康芳生物的PD-1/CTLA-4双抗卡尼利目前也针对PD-1/PD-对L1耐药晚期非小细胞肺癌进行了临床研究。
过去，PD-1/PD-以L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了肿瘤的治疗模式，但耐药性限制了PD-1的想象空间。
寻找和扩大PD-1的受益者是免疫治疗时代的新挑战，也是新时代的机遇。谁能成功打这扇门，谁就能得到丰厚的回报。
你准备好探索这个应许之地了吗？
