随着年龄的增长，免疫系统的能力会下降，老年人更容易感染和患癌症。与年轻人相比，PD-1抑制疗法在老年人中通常是无效的。研究表明，随着年龄的增长，人体内的生物多胺亚精胺会减少。补充亚精胺可以改善或延缓一些与年龄相关的疾病，包括免疫系统疾病。然而，由衰老引起的亚精胺缺乏与由衰老引起的T细胞免疫抑制的关系尚不清楚。
日本京都大学的研究人员最近在《Science 》发表题为 “Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice ” 研究论文。该研究揭示了亚精胺直接结合和激活线粒体三功能蛋白MTP，导致脂肪酸氧化，最终导致CD8+ 增强T细胞线粒体代谢，促进抗肿瘤免疫。
首先，研究小组验证了老年小鼠CD8+T细胞中亚精胺的总浓度和细胞内游离浓度约为年轻小鼠的一半。因此，研究小组验证了亚精胺缺乏是否是PD-1治疗老鼠无反应的原因。通过试验发现，亚精胺增强了老年小鼠PD-1抑制免疫疗法的抗肿瘤活性，亚精胺补充剂对单一抗PD-1抗体治疗无反应的年轻小鼠也有效。结果表明，亚精胺和抗PD-1抗体的联合治疗增强了CD8+T细胞的增殖、细胞因子的产生和线粒体ATP的产生，有效增强了线粒体的功能，在1小时内显著改善了线粒体脂肪酸的氧化代谢。
（图1 激活CD8+T细胞，亚精胺增加线粒体功能。
探索亚精胺是否直接激活线粒体中的脂肪酸氧化酶（FAO）,通过生化分析，研究团队确定了亚精胺和线粒体三功能蛋白(MTP)结合，MTP是脂肪酸β-氧化中心酶。MTP由α和β由亚基组成，两者都与亚精胺结合。从大肠杆菌中合成纯化的MTP试验表明，亚精胺与MTP[结合亲和力(解离常数，Kd) = 0.1μM]并增强其酶脂肪酸的氧化活性。特别去除T细胞中的MTPα亚基消除了亚精胺对PD-1抑制免疫疗法的增强作用，这表明MTP是激活亚精胺依赖性T细胞所必需的。
综上所述，亚精胺通过直接结合和激活MTP来增强脂肪酸氧化。补充亚精胺可以增强脂肪酸的氧化活性，提高CD8+T细胞的线粒体活性和细胞毒性功能。研究小组对亚精胺的特性有了新的认识，这可能有助于制定预防和改善与年龄相关免疫疾病结果的策略，并对抗癌中的PD-1抑制疗法没有反应，无论年龄如何。
参考文献：
[1] Al-Habsi M, Chamoto K, Matsumoto K, et al.Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice. Science. 2022 Oct 28;378(6618):eabj3510.
