医学同事们一直在积极寻找创新的方法，以满足新疾病和未满足临床需求的治疗领域。大环小分子药物、环肽和蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)寡核苷酸是药物新模式的一个突出例子，其中许多不遵循Lipinski五规则的“理想”口服制剂标准。
近日，J.Med.Chem.Macrocyclesindiscovery最新发表的文章-LearningfromthePastfortheFuture，分析了FDA批准的大环化合物药物的特点。
图1.从PubMed(16)检索文章数量:(A)使用“大环”作为关键词和(B)关键词是“大环和药物发现”(截至2022年5月)；大环药物(杆菌肽、放线菌素、两性霉素B和环孢菌素)以及一些从零开始设计获得的药物(simeprevir和lorlatinib）在文献中首次报道的例子、治疗适应症和年份
图片来源：J.Med.Chem
大环通常被定义为闭环有机分子，其中包含至少12个重原子（重原子是指除H以外的原子）。20世纪70年代末，不同科学领域对大环化合物的普遍兴趣开始增加，并从20世纪90年代开始激增（图1）。在药物发现领域，快速增长始于世纪之交（图1）。
大环化合物的优点是，它们可以在半刚性和预固定的结构中提供功能多样性和三维化学复杂性。与开环类似物相比，大环化合物具有更高的亲和力和选择性，可以与难以使用传统小分子药物的目标相结合。
图2.cyclosporinea化学结构
分子量高达1202Da.的环孢素（CyclosporineA，图2)是第一种多肽口服制剂。从历史上看，大环药物多为天然化合物(如环孢素)，但从零开始设计的大环药物逐渐获得大量监管和批准。
01
FDA批准的大环药物分析
到目前为止，FDA已经批准了70种大环化合物作为药物(表1)，其中28种大环化合物(占40%)是口服药物，42种是胃外药物。绝大多数大环化合物是天然产物或衍生物（n=59，88%)，第一个从头开始设计（denovodesign）普乐沙福是大环药(Plerixafor，图3)直到2008年才获得批准。
表1.FDA批准的大环药物
图3.plerixafor化学结构
将天然产品细分为原始天然产品(n=25)和天然产物衍生物(n=34)经过分析，发现药代动力学优化了12种天然产物衍生物。
PK优化后，7种抗菌赤霉素和利福霉素衍生物，以及肿瘤学和免疫抑制剂的依维莫司，改善了口服生物利用和半衰期。其它三种衍生物的化学稳定性、蛋白酶耐受性和溶解性都有所提高。七种衍生物产生的主要原因是药效学、活性更广、副作用减少。药效学和药代动力学同时优化了五种衍生物。
02
大环药物的适应症和靶点分析
传染病是大环类药物治疗的主要适应症(占所有大环类药物的44.4%，图4和表1)。这一类大多用作抗菌剂(29%)，但抗病毒剂(6.9%)和抗真菌剂(8.3%)也很重要。肿瘤(20.8%)、接下来的三个主要适应症是自身免疫性疾病(5.6%)和免疫抑制剂(5.6%)。13种其他次要适应症的大环类药物总数占23.6%，包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。
图4.上市大环药物适应症分布
大环药物批准的趋势：
自1948年以来，抗生素获得批准的频率相当有规律；
2013年至2017年，用于治疗丙型肝炎病毒感染的5种大环化合物获批；
近年来，大环化合物在肿瘤学中的应用得到了极大的体现。2007年前获批4种药物，2007年后获批11种药物。
从大环化合物的作用目标来看，可以发现抗菌大环化合物主要针对核糖体、RNA聚合酶等一些“传统”目标(RNAP)。但在肿瘤学中，大环化合物针对激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白等大量靶标。Pacritinib(图5)于2022年获批，是Janus激酶2(JAK2)和FMS受体酪氨酸激酶3(FLT3)的第一种双重抑制剂。值得注意的是，丙型肝炎病毒的NS3/4A蛋白酶是大环药物调节的唯一病毒靶点。
图5.Inib化学结构
此外，还有几种大环药物作为分子胶，与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素、沃罗孢素和亲环蛋白A(CyPA)还有神经钙蛋白B(CNB)用于治疗自身免疫性疾病和免疫抑制，防止移植器官排斥。FK506结合蛋白FKBP12和CNB或哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)三元复合物，由子囊霉素和雷帕霉素家族诱导，用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。
03
结语
大环药物主要用作抗菌药物，肿瘤是第二大适应症。文献调查显示，肿瘤仍将是未来的主要适应症，但大环化合物预计也将用于各种新的适应症。此外，大环化合物正在进行临床试验或对大量不同受体进行临床前研究。
检查大环药物-靶结合复合物(n=34)结构表明，79%的大环药物调节具有平坦、隧道或凹槽结合点的靶点。大环药物在三元复合物中充当分子胶，占三个槽形结合点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物相比，大环化合物可以调整这些难以靶向的药物的靶点，因为大环化合物更有可能使用盘状和球状的优势图像。晶体结构披露的目标只有五个临床候选人。这三种大环化合物结合在槽形结合点，一种结合在隧道形结合点。
在大环药物和临床候选药物中，天然产物及其衍生物的数量远远超过从头开始设计的化合物(比例)>4:1)。天然衍生物主要改善药代动力学和药效学，或在少数情况下两者兼而有之。近40%的大环药物有口服生物利用，约30%的临床候选药物有口服生物利用。
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