还记得当年全网流行的冰桶挑战赛吗？从比尔•从周杰伦到谢霆锋，盖茨到李彦宏..无数名人参加了挑战，呼吁人们关注渐冻症。
也许大多数病人都不知道，但也有熟悉的人物，如英国著名物理学家和宇宙学家霍金、武汉金银潭医院院长张定宇、前京东副总裁蔡磊等。
从目前的治疗方法来看，如果不幸患上了渐冻症，那么人生将只剩下3-5年，美好的人生将逐渐被“冻结”。
更令人遗憾的是，目前只批准了3种渐冻症药物。
只有3种获批药物，
最高售价116万
渐冻症（ALS）发现已有200多年，是一种异质性神经退行性疾病，具有上下运动神经元退化的特点。平均寿命约为4年，中国约有20万患者。如此严重的疾病在治疗中基本上是无助的，只有3种药物被批准用于治疗逐渐冻结，效果甚微。
1995年，第一种治疗ALS药物利鲁唑获批，打破了ALS治疗领域的空白。临床试验表明，服用18个月后，利鲁唑可以比安慰剂延长患者3个月的生存期，即服用一年半的药物可以多活3个月。虽然药物可以在一定程度上缓解疾病，但单靠它并不能解决渐冻症。利鲁唑的价格有点贵。进口药品每盒约4000元，年费约5~6万元。
ALS的研究还在继续，但这是22年。
2017年，第二款ALS药物依达拉奉终于获批上市。根据临床数据，依达拉奉使用24周后，患者身体功能下降可减缓33%。依达拉奉的价格接近人们，每年大约需要2万元。
2022年，FDA批准了AMX0035第三款用于治疗ALS的药物。与AMX0035获批的神奇历程相比，前两种药物是小巫见大巫。与普通药物不同，AMX035依靠2期临床数据“强行”上市。最初，该药物的第二阶段临床数据无法给审查员留下深刻印象，因此需要第三阶段临床数据才能获批上市。也许患者的需求和企业的态度给FDA留下了深刻印象。首先，如果等待3期临床试验结果，需要到2024年，这对只有5年左右生命的ALS患者来说绝对是致命的打击。第二，企业负责人表示，如果AMX0035在第三阶段临床上没有治疗效果，AMX0035将主动退出市场。也许AMX0035因上述两个因素正式获批，说明FDA审查员也有“温度”。
根据临床结果，AMX035在为期24周的治疗中表现出更好的结果，ALSFRS-R得分(身体机能得分越高越好)高于安慰剂组2.32分，AMX035组每月得分下降1.24分，AMX035组每月得分下降1.66分，AMX0035确实可以在一定程度上缓解症状。另一项研究显示，接受AMX0035治疗的患者可延长约6.5个月的生存期。
虽然该药物只能延长6.5个月的生存期，但价格昂贵，每年约16~17万美元，约116万元。
新疗法能“破冰”吗？
以上三种药物只能在早期或中期使用，从而短期延长患者的生存期。长期使用无效，后期使用效果差。
除上述三种药物外，临床2/3期药物有哪些？下表是作者总结的一些ALS临床2/3期药物。
ALS药物1临床2/3
clinicaltrial信息来源.gov网站
目前正在研究的ALS药物基本上分为反义寡核苷酸、抗体、抗炎和干细胞疗法。
反义寡核苷酸疗法
它是治疗神经退行性疾病的一种更有前途的方法。该方法主要通过抑制毒性蛋白的产生，即抑制SOD1信使RNA的结合，减少SOD1蛋白的产生，从而降低突变SOD1的毒性，从而延长ALS患者的生存期。
目前，也有多种药物处于临床阶段，代表BIB067，已进入临床三阶段。
抗体疗法
以ANX005等药物为代表。ANX005是C1Q抑制抗体。当C1Q异常时，它会聚集在神经突触周围，导致神经细胞被误杀。因此，抑制C1Q可以在一定程度上缓解疾病的过程。
抗炎疗法
以Masitinib为代表。酪氨酸激酶抑制剂Masitinib可以减少小胶质细胞的激活。
根据该药物的临床三期数据，ALSFRS-R的下降速度可以显著降低。该药物可能成为第四批ALS治疗药物。
干细胞疗法
由于其自身的特点，如干细胞具有较强的自我更新和多向分化潜力，并提供中枢神经系统神经营养支持，逐渐受到ALS治疗的青睐。
然而，临床试验除了可能的短期积极作用外，还没有显示出干细胞的长期疗效。
以Nurown为代表的干细胞疗法药物、Reldesemtiv和Neuronata-R。但遗憾的是，Nurown和Reldesemtiv的临床三期试验都失败了，Neuronata-R已经成为ALS干细胞疗法临床三期的独生子女。
目前，已上市的几种药物只能在短时间内延长ALS患者的生存期，而能长时间延长ALS患者生存期的药物还没有出现，希望彻底治愈的药物还很遥远。
截至2023年4月，在美国，clinicaltrial.在gov网站上注册的ALS实验研究有806项，也许ALS患者的希望就在其中。
图1ALS临床试验研究信息
图片来源：clinicaltrial.gov
神经退行性疾病药物研发难点
纵观神经退行性疾病，到目前为止还没有一种被克服，原因有很多。第一点也是最重要的一点，因为神经退行性疾病是各种因素相互作用的结果，而不是单一因素造成的。因此，单纯针对单一机制的药物可能有一定的疗效，但在预防病程进展、延长寿命、提高生活能力等方面的疗效非常有限。
第二个因素是这类疾病患者很少，临床基础研究的“数据池”无法形成，因此相应的科学研究受到限制。这就是为什么京东前副总裁蔡磊建立了一个“互助之家”的科研大数据平台。
三是药物研发成本高，此外，没有科学的治疗方案和研发政策的支持，这些疾病增加了相关药品项目的资金困难。本文首先提到的冰桶挑战赛的目的是为ALS药物的研发筹集资金。
由于上述原因，导致神经退行性疾病的药物研发尚未取得质的突破，一些领域甚至很难在短期内延长生存期。
小结
从目前治疗ALS的药物来看，患者的生存期只能在短时间内有限延长。随着基因疗法的逐渐兴起，我们期待着逐渐冻结的患者最终看到黎明的那一天。
参考文献：
[1]干细胞治疗肌萎缩侧索硬化的现状和前景.
【2】原京东副总裁、“渐冻人”蔡磊:在“造药”的路上，钱最多。.
[3]程灿、甘金莲、罗永明。关于治疗神经退行性疾病的药物的综述[J].2014年广东化工，41(14):2.
[4]干细胞治疗肌萎缩侧索硬化的现状和前景.
[5]Drugdiscoveryandamyotrophiclateralsclerosis:Emergingchallengesandtherapeuticopportunities.
[6]Ropinirole,aNewALSDrugCandidateDevelopedUsingiPSCs.
