记忆B细胞和效应B细胞(浆细胞)在生长为记忆B细胞和效应B细胞(浆细胞)之前，从未接受过抗原刺激（naiveBcell）需要激活步骤。这一步取决于B细胞表面的BCR-Igα/Igβ复合物将细胞外的“抗原”信号传输到细胞内，让初始B细胞“知道”自己应该进行增殖和分化。
BCR-Igα/Igβ复合物由两部分组成。BCR是B细胞受体（B-cellreceptor），就像钥匙可以打开相应的门一样，BCR也可以识别特定的抗原，这个真正与BCR结合的小区域被称为表面位置（Epitope），相当于门上的锁孔。然而，在构成BCR的重链蛋白和轻链蛋白中，只有重链蛋白跨越细胞膜进入细胞，但进入细胞的长度只有少数氨基酸，不能承担传递重要信号的责任。
为此，B细胞是BCR配有两种辅助蛋白，即Igα和Igβ，它们与重链蛋白结合，并延伸到细胞中。虽然它们没有识别抗原的功能，但它们可以帮助BCR完成信号传输。
图1BCR-Igα/Igβ复合物(图源:[1]
受体激活的经典观点是，B细胞表面的许多BCR必须聚集在一起，以产生足够强的激活信号。BCR可以与单个抗原上的表面结合形成BCR簇，如蛋白质的氨基酸序列重复多次，或BCR与入侵者表面的多个抗原组合形成BCR簇；BCR表面（如一簇蛋白质）组合形成BCR簇。无论如何，BCR簇的形成都被认为是必要的。免疫学家使用这种BCRR-Igα/Igβ复合物与抗原结合聚集的现象称为“crosslinked”。
图2受体激活的经典模型。抗原(浅蓝色)与多个BCR(紫色)相结合，因此信号分子(深蓝色和黑色)可以聚集并向细胞发送信号(闪电符号)。(图源:[2])
然而，奥胡斯大学最近发表的一项研究挑战了这一观点。这篇发表在Naturecomunications上的文章“AntigenfootprintgovernsactivationoftheBcellreceptor“提出了抗原足迹（antigenfootprint）BCR激活模型的控制。根据这个模型，即使一次只能与受体结合的抗原能激活B细胞，也要求抗原足迹具有一定的抗原大小和刚度，满足一定的条件。
图3研究成果(图源:[3]
研究人员使用一种叫做DNAPAINT的突破性超分辨率显微镜技术来成像静息状态的初始B细胞。这种方法使核酸纳米结构的单分子可视化为可能，分辨率可达5-10nm。结果表明，当初始B细胞处于静息状态时，BCR并没有像以前想象的那样有组织地聚集，而是有组织地聚集细胞膜多以单体、二聚体或松散连接簇的形式排列，最近邻近的Fab间距约为20-30nm。
研究人员为了进一步确定抗原激活BCR的最低要求采用Holliday交叉纳米支架，精确控制抗原属性。该支架类似于DNA同源重组时会出现的核酸结构。
图4Holliday交叉(图源:维基百科)
结果发现，激活单价抗原和多价抗原诱导之间没有质的区别。这里的“单价”、“多价”是指抗原上有一个或多个表位。然而，单价抗原只能在高浓度时激活BCR，但如果抗原分子的尺寸或刚度太小，即抗原足迹不符合标准，BCR就无法激活。
图5尺寸和刚度的组合决定了激活程度(图源:[3])
奥胡斯大学生物医学系副教授Sørendegn说：“根据教科书，病毒或疫苗的抗原必须与细胞表面的B细胞受体交联，但现在我们已经证明，抗原一次只能与一个受体结合，并激活B细胞。”
图6受体激活新模型(图源:[2]
Søren教授说，这一发现在几个层面上具有重要意义：它代表我们更新了对免疫细胞如何“识别”抗原的理解，这将是在设计新疫苗时，有助于模仿这种机制，使疫苗发挥最大作用。另一方面，人们也可能利用这种机制，在过敏和自身免疫性疾病等有害条件下关闭B细胞的激活。奥胡斯大学CellPAT基础研究中心正在进行这两方面的研究，Søren教授说。
此外，这一发现的意义并不局限于免疫学。对于一般细胞生物学，这项研究也为人们了解细胞表面受体如何向细胞发送信号提供了新的思路。
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参考资料：
[1]每个人都知道免疫学的第十期：B细胞信号的传输
https://ibook.antpedia.com/x/712909.html
[2]https://clin.au.dk/display/artikel/new-study-challenges-our-understanding-of-the-immune-system
[3]Ferapontov,A.,Omer,M.,Baudrexel,I.etal.AntigenfootprintgovernsactivationoftheBcellreceptor.NatComun14，976(2023).https://doi.org/10.1038/s41467-023-36672-0
