计算机辅助药物设计（CADD）科学家们首次使用计算机来预测药物分子对生物系统的影响，始于20世纪70年代。
如今，CADD已成为药物发现的重要工具，使研究人员能够快速分析大数据集，识别潜在的药物靶点。
最近，ChatGPT、GPT-以人工智能技术的发展为代表，或再次掀起人工智能研发热潮！
药物从CADD到AIDD「智造」进展如何？
CADD的「前世今生」
CADD开发了一种可用于药物开发的虚拟筛选方法：
结合人工智能（AI）、机器学习（ML）和深度学习（DL）其他技术可以处理大量的生物数据，从而减少药物开发过程中的时间和成本；根据蛋白质或配体3D结构的可用性，它们被称为基于结构的药物设计(SBDD)以及基于配体的药物设计(LBDD)。
在某些情况下，这两种技术的结合在寻找先导分子方面表现出了良好的准确性。
图1CADD概览
图片来源：综述论文1
下表列出了CAD常用的对接软件。
CADD常用对接工具列表1
注：增量构建是一种药物发现的方法，即通过添加与目标蛋白高度契合的片段逐步构建药物分子。该方法可以减少搜索空间，提高寻找最佳候选药物的效率。增量构建可以使用不同的算法，如Flexx，它使用一套规则，根据亲和力和几何形状选择和放置片段。
资料来源：参考论文1
目前流行的采样算法有三种:形状匹配、系统搜索(穷举搜索、分段搜索和构象集合)和随机搜索算法(如蒙特卡洛算法、遗传算法、禁忌搜索法和群体优化法)。流行的评分函数可分为三类：力场、经验和基于知识的评分函数。
作者发现，商业对接软件可能比学术对接软件具有更好的性能。AutoDock12根据对1990年至2013年所有分子对接文献的分析、GOLD12和Glide12是最常用的对接软件。
然而，这并不意味着这三个软件比其他软件更准确。有关分子对接程序的横向评估，请参阅文献3。本文讨论了Autodock等多种分子对接软件的效果、AutodockVina、Ledock、Rdock、UCSFDOCK、LigandFit、Glide、GOLD、MOEDock、Surflex-dock等等。
其次，在药物发现过程中，CADD仍存在一些问题。
例如，在过去30年的研究中，由于蛋白质灵活性、水行为和拥挤效应的影响，CAD预测与亲和力相结合的挑战仍然不能仅仅依靠CAD进行可靠和普遍的预测。
此外，CADD只是一个想法，药物发现和生物学仍然需要大量的实验。在与同行的交流中，我们普遍觉得药物研发行业仍然趋于保守。
因此，CADD仍然被视为药物发现过程的支持部门，而不是核心部门。
AI驱动药物设计的现状
在过去的十年里，人工智能（AI）在药物发现领域取得了进展：150家小分子药物正在开发中，超过15家已进入临床试验阶段。
据Exscientia公司报道，2020年初，第一种由人工智能设计的候选药物将进入临床试验。DSP-0038是一种双靶点5-HT1a受体激动剂和5-HT2a受体拮抗剂，是Exscientia与SumitomoDaipponPharma合作的一部分。DSP-0038一期临床研究于2021年5月在美国启动。
最近，涉及人工智能在药物研发中应用的公司交易如下：
表2人工智能应用于药物研发的部分交易
资料来源：参考资料4
最近，作者有幸听了insilicomedicine团队介绍了他们最新的pharmaAI平台，特别是引入了类似chatgpt的界面，大大方便了没有深厚计算机基础的药物研发用户的使用门槛。
PHARMAAI药物研发平台图2英硅智能公司
如图所示，英硅智能公司致力于促进疾病靶点识别、合成生物学生成、新分子数据生成、临床试验结果预测三个领域的新药发现和研发
与传统的药物研发过程相比，引入GPT的AI药物研发平台也可以通过减少研发过程中失败的尝试次数来节省时间和资源。
此外，新的化合物和药物靶点可以根据已知的蛋白质结构和化学反应进行预测。这意味着研究人员可以更快地筛选和评估药物，从而缩短药物研发周期。然而，这些技术仍处于早期阶段，需要进一步开发和验证，以确保其在药物研发中的可靠性和安全性。
然而，人工智能在药物发现中的方法需要在未来更好地考虑药物的相关特性，数据生成和分析需要向安全有效的药物方向发展，以更快、更低的成本。
未来已来：
GPT打破了壁垒
GPT-ChatGPT是人工智能技术发展的缩影，具有影响药物发现和发展的潜力。
GPT-4可以提出新的化合物，以加快和提高药物发现的效率，也可以发现传统方法无法发现的新药。
ChatGPT是一种会话聊天机器人，可以找到类似的化合物并修改它们，以确保它们没有专利。这些技术有潜力释放大量数据的能量，加速药物发现和开发的进程。
接下来，笔者将使用GPT工具尝试新药研发初期常见的靶点立项基本任务。
笔者以目标河马路下游TEAD开发治疗癌症的新药为例，用GPT写了一份已知化合物抑制剂清单，并给出了一个电子邮件模板，方便作者写信给CRO公司咨询合成报价。
图3ChatGPT关于TEAD抑制剂的回答
作者尝试了谷歌最新的BARD进行比较，结果如下：
图4BARD关于同一问题的答案
与ChatGPT发现CA3(CIL56)化合物相比，BARD提出了更多的候选化合物，包括共价抑制剂TEAD347等。
图5CA3化学结构
CA3是两个GPT都提到的化合物。
CA3(CIL56)是一种小分子化合物，通过Bing浏览器Edgedev版内置的Chat继续提问，通过产生依赖铁的活性氧（ROS）诱导细胞铁死亡12。铁死亡是近年来发现的一种新型细胞死亡方式，通常伴有大量的铁积累和脂质过氧化反应。CA3(CIL56)对YAP1/Tead转录活性有很强的抑制作用，主要针对具有CSC特性的YAP1高表达和耐药性食管腺癌细胞。
图6使用bingchat可以通过互联网更快地找到可靠的参考来源
英文邮件格式也准备得很好，稍加修改就可以发给CRO公司，大大提高了效率。
图7是咨询CRO公司合成目标化合物的商业邮件模板
除上述人工智能软件外，笔者还近距离体验了一个天然产品与AI完美结合的AI研发平台—药智NPAIEngine。
据了解，NPAIEngine是天然产物+药智网与伯明翰大学何山教授等团队共同打造了AI研发平台，特别适用于天然产品和中药研发领域。
据报道，该平台汇集了全球约3.5万种植物、生物和矿物质的57万种天然产品，并应用了AIAInsights自主研发的核心AI算法。
AI研发平台图8NPAIEngine天然产品
NPAIEngine的强大功能使用户能够筛选出天然产品中的有效成分，并通过将化合物结构数据库、化合物生物活性数据库和相应的疾病数据库有机结合起来，预测这些成分对特定靶点或疾病的作用。
此外，基于输入的天然化学结构采用药物人工智能从零开始设计算法，设计了合成性高、成药性好、专利结构新颖的试点化合物优化功能。
小结
尽管人工智能在药物开发方面具有巨大的潜力，但它也面临着一些挑战和障碍：基于人工智能的方法通常是数据密集型的，需要大量的数据集来获得准确的结果。
此外，基于人工智能的方法可能很难解释，因此基于人工智能的药物发现的结果也很难解释。基于人工智能的药物发现可能很昂贵，因为它通常需要特殊的硬件和软件。然而，作者认为，随着GPT技术的普及，聊天可以有效地解决过去需要时间和精力的问题。
接下来，传统药物研发团队应更加关注新药开发过程中的数据质量和可用性、算法解释性和可靠性、知识产权和监督。要充分利用人工智能在药物开发中的价值，我们需要投资数据、技术、新技能和行为，实现整个研发过程的转型。传统制药公司需要及时跟上人工智能带来的变化，并与人工智能先驱公司合作或竞争。
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参考文献：
1.Vemula,D.,Jayasurya,P.,Sushmitha,V.,Kumar,Y.N.andBhandari,V.,2022.CADD,AIandMLinDrugDiscovery:AComprehensiveReview.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,p.106324.
2.Ledock介绍:生信云实证、Ledock分子对接、Ledock实证、虚拟筛选-速石科技BLOGOG(fastonetech.com)
三、四川魔德科技有限公司基于多种蛋白质-配体复合物、采样能力和评分能力的预测精度(modekeji.cn)
4.TappingintothedrugdiscoverypotentialofAI(nature.com)
5.人工智能https用于药物发现://www.bcg.com/publications/2022/adopting-ai-in-pharmaceutical-discovery
6.HowArtificialIntelligenceisChangingDrugDiscoveryandDevelopment?.https://www.delveinsight.com/blog/artificial-intelligence-in-drug-discovery
7.AIindrugdiscoveryanddevelopment:Abriefcommentary.https://www.pharmatutor.org/articles/ai-in-drug-discovery-and-development-a-brief-commentary
8.AI&MachineLearninginDrugDiscovery&Development(2022)-InsiderIntelligence.https://www.insiderintelligence.com/insights/ai-machine-learning-in-drug-discovery-development/
9.关于异黄酮DracacaeconolideB在JNP发表的论文https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.2c00859
10.NPAIengine平台网站：https://app.npaiengine.com/login
11.Hermite直播间｜精彩回顾：分子对接和评分函数：历史、现状和新工具
