曾经流行的“冰桶挑战”旨在引起人们对“渐冻症”的关注。这种罕见病的全名肌萎缩性脊髓侧索硬化（Amyotrophiclateralsclerosis，ALS），属于神经退行性疾病。患者早期表现为肌肉萎缩、肌肉抽搐、肢体无力、语言不清。3-5年后，他们经常因全身肌肉无力而瘫痪和死于呼吸衰竭。只有10%的患者存活10年以上，少数患者存活50年以上，如著名物理学家霍金。
图1冰桶挑战(图源:unsplash）
ALS的大部分病因尚不清楚，只有大约10%的病例是遗传性的。目前认为，蛋白质平衡、折叠和运输功能障碍、过度神经元刺激、氧化应激、神经炎症等多种相关分子机制导致了疾病的发生。这些功能障碍导致运动神经元退化和死亡，导致肌肉萎缩逐渐蔓延到全身。
与ALS相关的基因已被发现超过25个。其中，C9ORF72、SOD1、TARDBP和FUS基因突变是最常见的遗传性ALS病因。ANG、VAPB、VCP、SQSTM1、DCTN1、DAO、SETX、ATXN2、OPTN、SCFD1、NEK1、基因突变，如C21ORF2。
利鲁唑是FDA批准的第一种治疗ALS的药物。虽然利鲁唑可以在临床试验中延长患者3-5个月的生存期，但现有的运动神经元损伤无法修复。依达拉奉（Radicava）FDA于2017年5月批准用于治疗ALS，其抗氧化作用被认为可以缓解氧化应激的影响，延缓疾病的发展或限制额外伤害。此外，还有一些对症药物可以用来缓解ALS的症状。
图2利鲁唑和依达拉
近日，根据在Neurobiologyofaging杂志上发表的一项新研究，“LossofamyotrophiclateralsclerosistorscfactorscfactorcausesmotordysfunctioninDrosophila马耳他大学的研究人员关闭了果蝇的SCFD1基因，研究人员通过观察结果，揭示了SCFD1功能丧失是如何引起ALS症状的，并提出了ALS新药的潜在靶点。
图3研究成果(图源:[1]
SCFD1在国际大型研究计划Mine项目中被识别为ALS的相关风险点，招募了10多万ALS患者和健康志愿者。RubenJ，马耳他大学神经遗传学副教授，最新研究的研究员.“SCFD1基因是全球ALS患者最强的风险因素之一，”Cauchi博士解释说。然而，SCFD1与疾病联系的重要性仍不得而知。这项大型研究发现，与健康志愿者相比，ALS患者的突变频率更高，但与此同时，他们发现的基因与ALS之间的具体联系尚不清楚。”
在最新的研究中，马耳他大学的研究人员观察到，当果蝇的SCFD1基因被降低时，成年果蝇出现运动障碍，SCFD1基因的强烈降低导致果蝇幼虫出现肌肉收缩障碍和神经肌肉接头障碍，化蛹时更加僵硬和伸长。
图4SCFD1基因强烈降低，影响果蝇幼虫化蛹(图源:[1]
RNA测序强烈降低SCFD1基因的幼虫，发现585种表达基因的差异。分析失调通路发现，围绕蛋白质折叠或再折叠的通路最为明显。在过去的研究中，ALS的标志性特征是错误折叠和蛋白质聚集。抑制运动神经元正确折叠蛋白质的能力会增加ALS的易感性，因此修复或激活患者的SCFD1有望减缓或预防其疾病。
研究团队认为他们的方向是正确的。去年9月，在患者群体的强烈游说下，在加拿大获得有条件批准的新药AMX035在美国也获得了类似的批准。AMX0035针对蛋白质折叠错误。使用药物苯丁酸钠的AMX0035（PB）和牛磺熊一起去氧胆酸（TUDCA）PB可抑制内质网应激反应和蛋白质错误折叠或突变引起的神经元细胞死亡。TUDCA具有抗细胞凋亡和神经保护作用。但组合用药可以改变更多的基因表达，而不是单独使用PB或TUDCA。
参考资料：
[1]RebeccaBorg,AngiePurkiss,RebeccaCacciottolo,etal,LossofamyotrophiclateralsclerosiskfactorSCFDcausesmotordysfunctioninDrosophila,NeurobiologyofAging,ISSN0197-458023https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2023.02.005.
[2]vanRheenen,W.,Shatunov,A.,Dekker,A.etal.Genome-wideassociationanalysesidentifynewriskvariantsandthegeneticarchitectureofamyotrophiclateralsclerosis.NatGenet48，1043–1048(2016).https://doi.org/10.1038/ng.3622
[3]https://www.biostock.se/en/2022/12/new-drugs-bring-hope-to-als-patients/
[4]https://www.alzforum.org/therapeutics/relyvrio
