在美国股市，空头一直是上市公司害怕的对象。
经过长时间的深入研究，一旦空头机构认为他们掌握了对公司造成实质性打击的证据，一场血腥的狩猎就开始了。
空头筹码准备就绪后，空头发起猛烈攻击，从发布空头报告到利用一切手段向媒体和舆论渲染危机，一气呵成。
没办法，被盯上的公司跌得越多，空头赚得越多，这就是他们的盈利模式。
当然，做空并不意味着企业一定有问题。做空的江湖也是善恶之分，善恶难辨。然而，那些涉足做空的人更多的是围绕“利益”的竞争。
在美国上市的互联网公司早已习惯了这一点。过去，包括爱奇艺和360、包括阿里巴巴在内的许多公司都遭遇了空头狙击手。
但对于中国的创新制药公司来说，“做空”似乎是一件奇怪的事情，因为大多数国内制药公司仍然很年轻，没有受到资本市场的打击。
然而，这并不意味着将来不会遇到它。
在资本市场，空头头寸的做空范围，包括任何公司，自然也包括制药公司。越来越多的中国创新制药公司出国，对抗空头头寸也可能是未来的必修课。
俗话说，知己知彼百战不殆，国内药企可以通过复盘空头狙击美国Biotech，提前做好防御战。
几天前，Scorpioncapital对Harmony的围猎，就是一个活生生的例子。
01
浑水摸鱼:直击黑历史
做空报告不一定是既定事实，但只要能在浑水摸鱼就够了。在猎杀Harmony的过程中，ScorpionCapital率先采取了“浑水摸鱼”的举措。
Wakix是Harmony目前唯一的商业药物，于2019年8月获FDA批准上市，用于治疗成年性睡眠患者白天过度嗜睡（EDS）。上市后销售情况良好，直接带动Harmony的销售收入从2021年的3.05亿美元上升到2022年的4.38亿美元。
也许正是它的销售业绩引起了ScorpionCapital的关注。ScorpionCapital质疑Wakix:
为什么大药厂看好做不好的药，小biotech却搞定了？
事实证明，Wakix所处的组胺受体家族有着不可磨灭的黑色历史，尤其是抗组胺药物特非那定。
1985年，特非那定被批准上市，1996年销售额超过4亿美元。然而，市场后来发现，它与其他药物联合使用可能会导致危及生命的心律失常。
最终，1997年，特非那定于在美国撤市。这也成为一起影响深远的药物不良反应事件。
在ScorpionCapital看来，Wakix和特非那定有太多的共性，很可能会重蹈不良事件的覆辙。
在过去的40年里，无数的制药公司开发了H3受体拮抗剂，包括强生、雅培、GSK等大型制药公司，但他们的药物研发失败了。
Scorpioncapital采访了这些大型制药公司的研发人员。受访者表示，抗组胺药物研发失败的原因是H3拮抗剂在临床试验中存在心脏毒性等致命缺陷。
因此，在ScorpionCapital看来，大药企都处理不了研发问题，你们区区一家Biotech又怎么处理呢？
Scorpioncapital在释放第一颗烟雾弹的同时，还发布了一条可以让人想起负面因素的信息:Harmony创始人Jeffaronin的黑历史。
Jeffaronin曾在Marathon公司担任CEO。当时，Jeffaronin做了一件愚蠢的事：
将一种老药重新包装成价值8.9万美元的新药，当时也受到了猛烈的攻击。
Jeffaronin现在还在Harmony公司工作，想到他之前的经历，再加上Wakix成功背后的不可思议，显然很容易想到:
Wakix似乎真的有问题。
02
釜底抽薪：药物作用机制不明确
当然，这些黑色材料不是真正的锤子。不同的人对Wakix是否存在问题有不同的看法。在这种情况下，如何让市场继续怀疑Wakix是当务之急。
对此，ScorpionCapital牺牲了釜底抽薪的一招：Wakix的机制有问题。
在Scorpioncapital看来，Wakix在最基本的功能机制上犯了错误。
在机制方面，Harmony表示，组胺作为一种神经递质，会导致嗜睡，因此Wakix的作用机制会增加组胺水平，使患者兴奋。
但是Harmony没有证据表明Wakix可以增加组胺，这在FDA审查文件中也没有提到。
即使Wakix真的能提高组胺水平，也不代表它能对抗嗜睡。
目前，学术界还不确定组胺水平是否与发作性睡眠、猝倒症或嗜睡有关。事实上，Wakix的原研究公司Bioprojet曾发表过一项否认上述机制的研究。
此外，Scorpioncapital还质疑Wakix的药代动力学特性。在Scorpioncapital看来，Wakix的生物利用率低，血脑穿透能力弱。
生物利用是指进入血液活性药物的百分比。没有生物利用，药物就不能起到治疗作用。
Wakix首次代谢CYP3A4酶（药物代谢中最重要的酶之一），这意味着大多数药物在进入全身循环前失去肝脏和肠道代谢，只有少数药物能真正达到大脑。
血脑屏障是中枢神经系统药物传递的主要障碍，许多大型制药公司无法克服。
Scorpioncapital表示，Wakix的数据似乎存在问题。随着药物剂量的减少，大脑和血浆药物的浓度较高，这证明了Wakix的临床数据存在问题。
各种猜测都指向一点:
Wakix的成功是个谜。
03
趁火抢劫:提出有疑问的安全数据
就在大家意识开始松动的节点，ScorpionCapital开始“趁火抢劫”，提出了第二个关于Wakix的“安全问题”，希望让“Wakix有猫腻”的观点深入人心。
事实证明，在Wakix研发过程中，有13例病人死亡。
令人震惊的两点是，这些死亡事件只发生在实验组，而不发生在对照组；这已经是Harmony选择了心血管、肝肾功能良好的患者。
Scorpioncapital表示，Harmony向FDA提交的心脏安全数据是假的，严重低估了QT间期延长和心血管风险的风险。你知道，心电图QT间期延长通常与意外猝死有关。
Wakix除了心脏毒性外，对肝脏也有影响。在临床试验中，8名儿童中的一名患有肝转氨酶升高。
不仅如此，ScorpionCapital还表示，Harmony掩盖了Wakix引起的嗜酸性粒细胞增多综合征。这种综合征可能会对患者造成不可逆转的器官损伤，危及生命。
在对13名患者死亡的研究中，ScorpionCapital发现，很大一部分患者出现了与嗜酸性粒细胞增多综合征一致的心肺症状。
此外，FDA不良事件报告系统还显示了该药物可能存在的安全问题。
虽然Wakix实际使用的患者并不多，但截至2022年12月31日，已有612例患者报告了心脏停搏、心肌梗死、意识丧失等不良事件。
总之，ScorpionCapital通过各种不良安全数据指向一点：
Wakix存在严重问题。
04
抛砖引玉：临床试验漏洞百出
那么，既然问题很重，Wakix是如何通过FDA的呢？ScorpionCapital认为Wakix的临床实验有问题。
Scorpioncapital采用“抛砖引玉”的手段：
通过采访等形式，对临床实验提出了许多问题，并“坐实”了这些问题的存在。
在ScorpionCapital看来，Harmony公司的临床试验漏洞百出。
ScorpionCapital总结了Wakix临床试验中多达16个问题点，涉及统计、临床终点选择、对照组选择等。
让我们选择两个关键点。首先，临床试验的时间太短，Wakix的评估时间只有8周。嗜睡是一种终身疾病，8周的短期观察很难解释这个问题。
其次，临床试验的终点选择是不合理的。在临床试验中，主要的终点是治疗8周后ESS分数的变化。ESS分数是1990年一名私人医生写的量表。哈佛医学院《临床睡眠医学杂志》的主编曾批评该量表的准确性，并表示该量表被滥用。
ScorpionCapital还采访了Harmony公司的前高管和医疗顾问，以进一步证明Wakix临床试验中存在的问题。这些前员工表示，就连他们自己也担心Wakix的临床数据。
除了“diss除了harmony这家公司，Scorpioncapital还顺便说一句“diss一把FDA。
Scorpioncapital表示，正是因为FDA对罕见病的临床数据要求太低，这种药物才能通过有缺陷的临床试验获得加速批准和上市。
将FDA拉入局中，ScorpionCapital显然希望把事情做大。
05
借刀杀人:医生评价不好
到目前为止，ScorpionCapital的招数还没有出来。熟悉药品本身的人，除了药企，都是医生。对抗药企人员不容易，但医生显然是可以考虑的对象。
因此，ScorpionCapital使用了“借刀杀人”。
Scorpioncapital对16名医生对Wakix进行了深入采访。采访结果显示，16名医生对harmony的评价相对负面，可以概括为三点:
药物无效，停药率高，不再增长。
首先，大多数接受采访的医生不认为Wakix有任何效果，基本上每次接受采访的医生只使用Wakix作为三线或四线治疗药物。
其次，受访医生表示，临时患者停药率为30-100%，因为疗效一般，副作用大。
最后，嗜睡症市场接近饱和，Wakix的使用量将在2022年达到峰值。接受采访的医生说，在过去的六个月里，新患者的数量已经开始急剧下降。
在这种情况下，Wakix唯一的卖点是它不是一种控制药物。在同一适应症中，xyrem和FT218是其他批准的药物，都是羟丁酸钠，属于控制药物。Wakix更容易开放，因为它不受控制。
总之，ScorpionCapital的观点是：
Wakix的问题太多了。
06
关门捉贼:不合规药品销售
各种质疑让Wakix怀疑生活。最后，ScorpionCapital采取了关门捉贼的措施:
由于Harmony提成高，Wakix卖得很好。
由于嗜睡症是一种罕见的疾病，在美国人口中的发病率不到0.04%，猝倒症的发病率只有0.05%。因此，为了扩大更大的市场，Harmony鼓励医生开具超适应症药物。
Scorpioncapital采访的一位前销售经理表示，Wakix超适应症的销售比例超过40%。那么，为什么超适应症适用呢？
Scorpioncapital认为，Harmony的回扣足够高。
通过调查，ScorpionCapital还发现，Wakix药物的销售只依赖少数医生，他们通过演讲获得报酬。这些医生通常是私人执业医生，而著名医生很少接触这些药物。
Harmony的前员工在接受Scorpioncapital采访时表示，这实际上是对医生的赤裸裸的回扣。
Scorpioncapital表示，这种回扣药物的销售不会持续太久。在一个饱和的小市场，随着新病人的耗尽，Wakix的销售最终会陷入困境。
Wakix的前景在ScorpionCapital眼中已经极其暗淡。
07
总结
Scorpioncapital的突然打击确实对Harmony造成了真正的伤害。3月28日，Harmony股价一天暴跌25%，市值蒸发6亿多美元。
当然，面对空头的指控，Harmony并没有坐以待毙，而是选择用实际行动对抗空头。
3月29日，Harmony宣布加快实验，评估Wakix在成人特发性嗜睡症患者中的安全性和有效性。该公司预计将在2023年第四季度获得Wakix三期临床的顶级数据。
到时候，空头的指证是空穴来风还是实锤，都会得到最终的答案。
回到中国，创新药企上市是必然的，未来可能会带来更大的挑战。
这就要求国内制药公司的言行更符合国际规则。任何当地的非标准做法都可能为空头提供机会，给制药公司带来巨大的打击。
对空头必然是实力与智力的双重较量，所有未雨绸缪都至关重要。
