渤健和卫生材料争取美国政府为lecanemab买单的努力，终于在3月份看到了一些希望。美国退伍军人健康管理局（VA）在某些限制性标准下，已决定为其服务的患者提供lecanemab覆盖。
VA为900万退伍军人提供医疗服务。分析人士认为，这本身并不是一个大市场，可能对渤健和卫生材料没有重要的经济意义，但它有助于撬开医疗保险和医疗补贴服务中心（CMS）开口。即便如此，恐怕两家公司还是要等一段时间。
今年2月，CMS宣布不会重新审议国家医疗覆盖决定（NCD），该决定实际上拒绝了联邦医疗保险（Medicare）患者获得lecanemab。
Lecanemab于1月获得FDA加速批准，用于治疗阿尔茨海默病（AD），美国市场每年定价2.65万美元。但是，如果不能纳入Medicare，Lecanemab的商业化可能会重蹈Aduhelm的覆辙。CMS拒绝的原因是:“目前还没有证据表明符合重新审查的标准。”
医学从业者可能已经对IRA进行了对抗、NCDs、PBMS等相关政策新闻麻木。消息似乎总是坏的，但太阳照常上涨，Biotech股价没有回到零。
但总的来说，lecanemab的经历值得谨慎对待。这将是AD治疗领域非常不寻常的CMS先例。
NCD作为例外
当FDA批准新药或医疗设备时，CMS通常会自动覆盖它。但有时，CMS会考虑批准的性质，以确定覆盖产品的条件。
这是可以理解的。例如，一些医疗设备的批准是基于它们与其他批准设备的相似性，而不是随机比较研究来证明它们的疗效。因此，如果CMS审查这些案例，并决定只有当患者被纳入临床研究时才覆盖该设备，这是合理的。这并不意味着CMS拒绝承保该产品，它只是想知道后者是否真的有临床效益。
当需要收集更多的信息时，就必须收集。但当它是“好的”而不是“必要的”时，我们应该考虑成本。患者必须参与研究才能获得产品，这将给患者的治疗带来障碍，影响产品的商业成功，进而限制投资者开发此类产品的动力。
新药的批准通常是基于广泛的临床数据，这些数据来自控制研究，显示了药物的效果和适用人群。因此，对药物的NCD一直非常罕见，需要进一步研究的NCD也更少。
大多数药物NCD的发布是在担心不同医疗保险计划对新疗法的覆盖范围不一致的情况下进行的。例如，UnitedHealthcare要求CMS发布CAR-TNCD，CMS已经这样做了；ViivHealthcare要求发布HIV暴露前预防治疗的NCD，CMS最近就此征求意见。
在上述情况下，NCD可以促进患者获得有益的治疗，以确保商业保险公司不能强加授权标准。
但有时，CMS似乎对FDA批准所基于的数据有不同的看法。由于对数据质量的质疑而发布的药物NCD的最佳例子是2011年Dendreon开发的癌症疫苗Provenge的NCD。
2010年，FDA批准了Provenge，但CMS审查了数据质量。这似乎是CMS事后对FDA的批评，对于任何R&D投资者来说，这无疑是值得担忧的，因为他们最初认为FDA是商业成功的真正控制者。
随后，在2011年初，CMS肯定了FDA的决定，并授权覆盖FDA批准的同一患者群体。这一事件传达了这样一个信息：尽管CMS有时可能会做双手准备，但它最终与FDA对构成临床意义证据的判断是一致的。
AD药门合上
2021年6月，FDA加快批准渤健Aβ抗体Aduhelm，这一举动引起了很大的争议。
Aduhelm进行了两次III期测试，当它们聚集在一起时，它们因无效而停止——换句话说，统计学家认为，没有迹象表明继续进行测试可以取得积极的结果。
后来，当单独分析这些测试数据时，一个测试显示Aduhelm优于安慰剂，另一个测试显示差别不大。FDA看到了足够的疗效证据，因此加速了批准，并要求渤健进行确认性测试。
批评者认为，数百万患者希望接受未经证实的昂贵药物治疗，这将破产Medicare。CMS随后宣布，它将审查Aduhelm并发布NCD。
2022年4月CMS发布的NCD与以前的任何NCD都不同。
首先，CMS表示，Adulhelm将只涵盖参与CMS批准的随机比较临床研究的患者。如果只是这样，它至少会符合医疗设备的先例，尽管这些试验通常不需要盲法和随机化安慰剂组。
然而，NCD随后宣布，未来获得加速批准的Aβ单抗只有在患者参加临床研究时才会被覆盖。如果患者参加临床试验，任何基于结果数据批准的抗体甚至可能被添加到登记表中。这被称为“证据开发的覆盖”（CED）。
有两个相关原因让人感到不安。
首先，NCD适用于对CMS一无所知的药物。这不仅给Adulhelm带来了不确定性，也给所有未来的Aβ类药物造成不确定性，后者尚未进入市场，依靠投资者为其提供资金。
第二，NCD建议，CMS可能会根据临床研究证明的改进而完全批准FDA的药物，并提出CED要求（即额外的临床试验）。换句话说，CMS宣布它是一个新的守门员和仲裁员，决定哪些AD药物基于哪些数据将被覆盖，但投资者和制药公司在开发药物通过FDA批准后将知道这些要求是什么。
如果你不知道投资者和制药公司如何决定哪些昂贵和有风险的研发项目，你可能不知道这个先例是多么的开创性和问题。这就像一场世界大赛（WorldSeries）它不是由最后的分数决定的，而是由板球爱好者组成的小组在最后一场比赛的六个月后决定的。
在过去的几十年里，FDA通过大量的指南和成千上万的案例研究，向该行业传授了其批准药物的要求。即便如此，投资者仍然必须面临这样的风险：当他们开始投资研发项目时，FDA的要求可能会改变，直到10年后药物真正提交FDA审查。在这个过程中，有许多FDA互动来指导制药公司和投资者决定是否继续促进药物的开发。
然而，CMS在这里表示，它保留了提出模糊和潜在苛刻要求的权利。基本上，没有任何案例可以引导制药公司和投资者了解CMS将如何做出决定。
显然，这个过程变得不可预测。投资者希望避免不确定性，这是所有研发投资面临风险后最大、最昂贵的不确定性。
行业希望一旦有了更多关于A的信息βCMS可能会说服类药物的数据，并取消其关于AD的NCD。当CMS发布AduhelmNCD时，其他AduhelmNCDβ抗体正在进行大规模的双盲对照随机研究，这些研究很快就会结束。如果他们失败了，Aduhelm可能会被进一步质疑缺乏疗效。相反，如果其他测试是积极的，CMS可能会意识到Aβ类药物确实有效，并取消其NCD。
CMS坚持和期待
除Aduhelm外，渤健还与卫材合作开发了第二款Aduhelmabβ抗体有一些不同的特点。
A在CMS中确定βNCD后，2022年12月，卫生材料和渤健通过临床痴呆评分量表披露了lecanemab的III期结果（CDR-SB）对患者认知和功能下降有统计意义的测量减缓。2023年1月6日，FDA批准加快批准lecanemab。
虽然加速批准是基于替代标志（基于FDA对已发表的完整IIII期结果数据的审查，Lecanemab最早将于今年7月获得全面批准），但现在CMS手中也有已发表的III期结果研究结果，表明Lecanemab将AD的进展推迟了约1/4，并在18个月内保留了超过3/3的患者功能。
在最初的NCD中，CMS说:“一旦你看到Aβ在用高质量的证据回答CED问题后，类药物会很快重新考虑NCD”。阿尔茨海默病协会（ALZ）要求CMS重新考虑，后者拒绝了。CMS在2月份对ALZ的回复中说：“在仔细审查了请求和支持文件后，我们做出了这个决定，因为截至本信的日期，没有证据表明我们不符合复议标准。”
因此，CMS并非永远不会重新考虑NCD。它只是想要更多的数据。
但是有多少数据是足够的呢？回顾过去，CMS所说的重新考虑的标准是什么。CMS正在寻找以下CED问题的答案：
在广泛的社区实践中，抗淀粉样蛋白单抗能否有意义地改善患者的健康结果（即减缓认知和功能的下降）？
脑出血、水肿等与使用抗淀粉样蛋白单抗有关的好处和风险是否取决于患者、临床医生和治疗环境的特点？
随着时间的推移，收益和风险是如何变化的？
Lecanemab的临床试验数据回答了这些问题，因此公众认为它至少值得CMS重新考虑其NCD。
图片来源：卫材官网
经批准两个月后，VA确定这些数据足以覆盖其患者。然而，负责覆盖大多数受影响患者的Medicare市场的CMS表示，它不会重新考虑其立场。
FDA预计将于今年7月6日决定是否给予lecanemab全面批准。本次审查将包括来自开放标签扩展的所有III期数据和数据，这些数据在加速批准时没有被考虑。
CMS在取消NCD之前，可能会看到这个超出已公布结果的完整数据集。但是，如果CMS不这样做呢？如果它需要额外的临时数据床研究呢？
制定最坏的计划
如果lecanemab不是Aduhelm，而是基于更充分的临床数据，它将成为第一个获得加速批准的AduhelmβCMS还会发布相同的NCD吗？
这取决于CMS的定位。如果它认为自己是未经测试的生物医学进步的守门员，至少表明老龄化疾病的生物医学创新将被重置。
FDA很有可能在今年7月给予lecanemab全面批准。然后，CMS将被要求做两件事。
首先，决定是否在当前NCD下覆盖这些AD患者，包括参与全面的随机临床研究，或需要繁琐的注册来跟踪报销数据中未记录的临床疗效措施，或基于复习报销数据的注册，这并不妨碍Lecanemab的广泛使用和商业成功。
第二，重新考虑这种前所未有的NCD，这将导致CMS要么拒绝重新考虑，要么同意重新考虑，但仍然维持NCD，并要求覆盖参加测试或注册的患者，要么取消NCD，并像大多数药物一样对待Lecanemab。
假设CMS再次拒绝重新考虑NCD，或者以其他方式重申，生物医学创新行业及其投资者需要意识到我们将进入一个新的世界。
IRA创造了扭曲的激励机制，引导和开发专注于年轻患者的药物。投资者和药品开发商不需要更多的理由从影响老年人（和其他医疗安全人员，如ALS患者）的疾病中转移研发工作。
目前，NCD在功能上否认加速对A的批准β抗体的好处，因为它有一个严格的CED规定，要求寻求医疗保险覆盖的患者需要参加以前的实验。众所周知，实验昂贵且劳动密集型，对一些偏远社区或农村地区的患者不友好。这使得公众难以相信，CMS可以从不同的患者群体中收集数据，就像它在NCD的声明一样。
虽然lecanemab是在随机试验的基础上获得批准的，但CMS已经要求患者通过保留NCD来参加另一项试验。这意味着在lecanemab获得全面批准之前，CMS不能将这一要求降低到简单的注册组。
预算vs价值
毫无疑问，CMS担心Lecanemab对其紧张预算的影响。CMS甚至可能认为Lecanemab的价格太高，需要通过CMS权力范围内的各种机制来限制。
但客观地说，临床和经济评论研究所（ICER）不是价值仲裁员。支持其传统的成本效益分析（CEA）在其他国家，这一分析低估了药物的价值，成为支付方拒绝让病人获得救命治疗的理由。
例如，CEA忽略了一种药物，它不仅使患者受益，而且使他们的护理人员受益。它还忽略了一种药物最终会迎来仿制药或生物仿制药（或者像Lecanemab一样，13年后通过IRAMedicare谈判机制降低价格），但仍然是Medicare和联邦医疗补贴（Medicaid）节省养老院费用。
传统CEA忽视的另一个价值因素是，每个人都可以从降低风险中受益。公众害怕AD。然而，Lecanemab和未来的进展给我们带来了更多的希望。也许AD在未来不会成为一个糟糕的诊断，就像COVID-19中预防败血症、抗病毒药物和疫苗一样。
参考资料：
1.Woah!ArePhase3snolongerenoughforCMS?；RApport
2.TheVAWillPayforLeqembi.It’saStepinRightDirectionforBiogen.；Barron’s
