一个新目标的成功往往来自于制药公司的投资和长期的等待。然而，越来越多的制药公司选择陷入成熟的目标，只有少数制药公司愿意冒险，试图征服那些更困难的目标。
HER3靶点更难。HER3和明星靶点EGFR、HER2属于HER家族，前两者早在多年前就已成药，而HER3则因结合力低、内激酶活性极低等问题而无法成药。
自1989年HER3靶点被发现以来，30年来，包括罗氏、安进、第一三共在内的多家大药企都在这里失败了。
命运般的失败吓跑了很多人，但创新药物的研发并不缺乏孤独和勇敢的人，仍有人坚持开发HER3靶点。
随着R&D人员对HER3的作用机制有更深入的洞察，叠加ADC、双抗技术的发展逐渐成熟，曾经陷入黑暗的HER3药物，现在再次绽放。
当然，HER3离成药还有多远？如果能成药，HER3的想象空间会像HER2吗？、EGFR一样大？
这些问题目前还没有定论，但可以肯定的是，在过去的30年里，一群非常聪明的研究人员花了自己的时间，赌上了自己的骄傲，一起探索了这个潜在的目标。他们一直坚持，所以今天比昨天和明天更接近HER3和成药。
01
春天也有“怪胎”
人表皮生长因子受体是一个小家庭，有四个成员——HER1、HER2、HER3和HER4。作为跨膜蛋白，它们可以结合细胞表面的生长因子进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复，并与许多癌症的发展密切相关。
在人类癌症的历史上，大量的研究和临床试验表明，HER2比其他靶点更具治疗意义，如著名的曲妥珠单抗；EGFR也是一种非小细胞肺癌（NSCLC）兵家领域必争之靶点。
HER3作为HER家族的一员，在这两个明星靶点的对比下，显得相当默默无闻。
与其他成员相比，HER3可以说是一个家族“怪胎”，其细胞内酪氨酸激酶活性极弱，比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。
正是由于HER3酪氨酸激酶结构的活性极低，R&D人员曾经认为HER3完全依赖于其家庭成员的活性，HER3本身没有太重要的功能。因此，HER3在癌症治疗中长期被忽视。
然而，随着研究的深入，科学家们发现这种微不足道的HER3也是一个“叛徒”。根据对各种实体瘤的两个系统分析，HER3的表达与总生存期有关。与HER3阴性患者相比，表达HER3的患者死亡风险高1.6倍。
事实上，虽然HER3与其他家庭成员单独表达时没有致癌作用，但当HER3与神经调节蛋白相比（NRG）与其它RTK(受体酪氨酸激酶)结合后，形成异源二聚体。
特别是当HER3与HER2兄弟相连时，HER2就会形成：HER3异源二聚体，导致PI3K/AKT和MEK激活/MAPK信号通道，促进细胞分裂、增殖和分化，促进癌细胞的生存和发育。
因此，理论上，阻断HER3靶点与NRG的结合，或阻断HER2与HER3形成异源二聚体，也可以抑制癌症的发展。
更重要的是，HER3已被证明与EGFR有关、HER2疗法的耐药机制是相关的。
一些研究认为HER2、HER3、IGF1R之间的异源三聚体形成是乳腺癌细胞驱动的曲妥珠单抗耐药性的主要诱导剂。在研究中敲除HER3后，癌细胞对曲妥珠单抗再次敏感。此外，NRG1刺激还可以诱导曲妥珠单抗药物在HER2中表达乳腺癌细胞。
对于EGFR耐药性，在HER家族中观察到广泛的串扰和信号可塑性，即一个受体发出的信号被阻断，另一个受体可能会得到补偿。因此，同时针对包括HER3在内的多个HER家族靶点已成为解决EGFR耐药性的可能途径。
HER3很可能成为EGFR的破解、一把HER2耐药性的钥匙。鉴于HER2、EGFR耐药性的广泛发生，如果HER3能解决这个耐药性问题，就会满足临床需求。在这种情况下，研发HER3药物是非常必要的，“怪胎”也迎来了春天。
02
拯救者们不断涌现
由于HER3内部激酶活性极低，不能制成小分子激酶抑制剂，单抗成为HER3研发的起点。
U3-1287包括第一三共、许多HER3单抗，包括罗氏RO5479599，已经进入临床试验。不幸的是，围绕HER3单抗的研发基本上以失败告终。临床试验发现，这些HER3单抗普遍缺乏有效性。
HER3药物的研发也进入了一段冷静期。随着ADC、随着双抗等技术的逐渐成熟，HER3的药物研发迎来了第二个春天。
目前，HER3靶点最有希望的成功在于ADC药物。由于HER3单抗与HER3相结合，阻止NRG配体发挥作用，但HER3结合力低可能会影响疗效。与单抗相比，ADC的优点是通过诱导体内吞咽和降解导致癌细胞死亡，而无需完全依赖HER3诱导癌细胞死亡。
目前，有两种HER3ADC处于临床阶段，一种是第一共U3-1042，另一种是百利天恒EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1。U3-1042进展最快，已进入三期临床。
2023年日本肿瘤内科学会U3-1042与DS-8201采用了相同的结构（JSMO）U3-1042一期临床试验数据在年会期间公布。
其中，非小细胞肺癌数据显示，中位随访23个月，5.6mg/kgU3-1042组病人的客观缓解率（ORR）无进展生存期的40.2%（PFS）总生存期为6.4个月（OS）为15.8个月。
值得注意的是，这一结果是针对平均接受过4线治疗的患者，总生存期超过15个月。对于EGFR突变等晚期或转移性NSCLC患者来说，这是前所未有的数据。
特别是对于EGFR耐药患者，U3-1402的客观缓解率也达到39%，中位缓解持续6.9个月，无进展生存8.2个月。
双抗是HER3可能走的另一条路。虽然HER3的酪氨酸激酶活性很低，但被认为是其他表皮生长因子受体的重要辅助受体和变构激活剂。在这种情况下，HER3双抗成为对抗EGFR、耐药种子选手HER2。
此前，MerrimackMM-111、MM-141、罗氏的MEDH7945A都在这里失败了，但也有一些双抗选手表现出潜力。比如Merus的HER2/HER3双抗MCLA-128。
MCLA-128可以与肿瘤细胞上大量表达的HER2结合，阻断表皮生长因子受体调节蛋白刺激的肿瘤生长。这种双靶向机制增加了药物对癌细胞的特异性。
在2022年ASCO年会上，Merus公布了MCLA-128治疗NRG1融合肿瘤的二期临床数据。结果表明，71例可评估患者的客观缓解率为34%，其中NSCLC患者的客观缓解率为35%。
此外，靶向HER3疫苗也在临床前研究中。在临床前评估中，HER3疫苗，Ad-HER3-FL诱导T细胞抗肿瘤反应强烈。Ad-双PD-1/HER3-FLPD-同时，L1和CTLA-4联合治疗也显示了抗癌的有效性。
随着各种新疗法的不断尝试，HER3离成药又近了一步。
03
它能成为下一个HER2吗？
如今，许多人对HER3目标抱有很高的期望，希望它能像HER2目标和EGFR目标一样竞争。HER3目标能成为下一个HER2目标吗？这仍然是未知的。
在快速推进药物研发的同时，我们还需要看到HER2、与EGFR相比，HER3成药的道路上还存在许多不确定性。
首先，大多数产品，无论是HER3ADC还是HER3双抗，都处于早期临床阶段。你知道，从IDO抑制剂到TIGIT单抗，早期临床数据是明亮的，晚期数据滑铁卢的例子很多。
考虑到过去HER3靶点单抗和双抗频繁失败的历史，HER3药物的开发不能盲目乐观。
其次，识别HER3表达的肿瘤患者。这是预测HER3靶向治疗反应的重要一步。虽然HER3的表达通常是通过免疫组化进行的，但HER3染色的相关标准仍然缺乏。
最后，HER3还需要改进生物标志物。
对于癌细胞，有必要识别可以从某种靶向剂中受益的肿瘤亚群，以实现癌症患者的个性化治疗。因此，有必要找到肿瘤相关的生物标志物和适当的诊断试剂。
然而，目前还没有适当的生物标志物来反映HER3是否激活。即使在筛选HER3配体NGR1后，药物的响应率仍然很低。
虽然HER3药物的研发仍存在许多不确定性，但不可否认的是，HER3靶点的潜力。国内信立泰、百里药业、轩竹制药等制药企业也对HER3药物的研发进行了布局。
随着HER3靶点研发的不断进行，HER3失败的命运终将成为历史，HER家族也将迎来新的明星成员。
