4月10日，首药控股发布公告，宣布SY-3505（CT-3505)获得药物临床试验批准通知书，CDE同意对LTK(白细胞酪氨酸激酶)基因融合阳性晚期实体瘤患者进行临床试验。
SY-3505是ALK抑制剂自主研发的第一药，是国内第三代ALK抑制剂，首次进入临床阶段，临床进展最快。根据药物智能数据，SY-3505目前正在研究非小细胞肺癌适应症；第一种药物还宣布，SY-3505将启动对第二代ALK抑制剂耐药性非小细胞肺癌患者的关键Ⅱ临床试验。
图片来源：药物智能数据-全球药物分析系统
LTK有什么特别的肺癌治疗新靶点？
肺胰腺癌是肺癌最常见的一种，约占40%~55%；EGFRR是治疗肺癌的常见靶点、ALK、HER2、VEGF等。然而，根据之前的研究，25%-40%的肺腺癌患者仍然没有发现肿瘤驱动基因。近年来，科学家们发现了一个新的治疗目标——CLIP1-LTK，NSCLC中该靶点融合突变的概率为0.4%，与其他已知的致癌基因相互排斥。
ALK/LTK亚家族与潜在肺癌新靶点LTK共同构成受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶结构域氨基酸序列同源性高达80%；在蛋白质结构预测方面，LTK和ALK之间的ATP结合口袋周围氨基酸残基的同源性甚至接近100%。然而，两者仍然不同。
正如前面提到的，LTK在NSCLC中发生融合突变的概率为0.4%，这表明该靶点突变是一种罕见的靶点突变；第一种药物也说，全球尚无特异性靶向LTK融合蛋白的药物上市或处于临床试验阶段。而且由于CLIP1-LTK基因与NSCLC中的其他致癌驱动基因突变相互排斥，患者对化疗和免疫治疗的效果并不理想，LTK融合阳性肿瘤患者通过开发靶向LTK融合蛋白抑制剂，具有较大的临床应用潜力。
但在肺癌靶向治疗领域，ALK是第二大市场规模的突变靶点，目前正在开发多种药物。
随着世界上第一种ALK靶向药物和第一代ALK抑制剂克唑替尼的上市，ALK阳性NSCLC的治疗状态完全改变；第二代包括塞里替尼、阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼；第三代ALK抑制剂洛拉替尼也已上市。
洛拉替尼和SY-3505是第三代ALK抑制剂，在ALK+非小细胞肺癌的一线临床治疗中表现出惊人的疗效；与第一代和第二代ALK抑制剂相比，洛拉替尼覆盖了更广泛的已知耐药性突变。
药智数据显示，洛拉替尼的全球销售额逐年增长，2022年已超过20亿元；2022年4月洛拉替尼在中国上市后，参照医院销售数据挖掘系统，2022年第二季度销售额为22.17万元；SY-如果3505后期能够顺利上市，可能会在中国占据一定的市场份额。
图片来源:药智数据-全球畅销药品销售数据
然而，正如第二代ALK抑制剂克服了第一代ALK抑制剂的耐药性等不足一样，克服各种ALK耐药突变的第四代抑制剂也诞生了，包括美国TurningPointherapeuti公司TPX-0131、Nuvalent公司的NUV-655等。尽管目前仍存在许多不足，但这也标志着ALK抑制剂新一代的开始。
小结
ALK抑制剂代表了“长江后浪推前浪”研发技术的进步；对于“前浪”，不断开发新的适应症是其生存方式；对于“后浪”，克服“前浪”的缺点是“杀死”围攻的方法。我相信“后浪”将在未来取得惊人的成就！
