到目前为止，作用于CD22靶点的药物有两种活性成分，inotuzumabozogamicin(奥加伊妥珠单抗)和moxetumomabpasudotox，具体药物信息如下表所示。
作用于CD22靶点的药物情况已在全球上市。
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奥加伊妥珠单抗是世界上第一个用于治疗复发性或难治性前体B细胞ALL靶向CD22的ADC；以moxetumomabpasudotox为活性成分的药物Lumoxiti于2018年9月在美国上市，用于治疗复发或难治性毛细胞白血病（hairycellleukemia，HCL）。
除批准上市药品外，以CD22为目标的国内注册药品信息如下表所示。其中，CD22单抗的主要布局企业有优时比和深圳龙瑞；此外，还有作用于CD22的双抗在研药物。
国内注册申报表2CD22靶点药物
注:(1)本表不包括补充申请、复审、进口再注册的申请类型。(2)-：在审查中。
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CD22热门靶点的作用机制
CD22是一种细胞表面跨膜唾液糖蛋白，分子量为135kD，属于免疫球蛋白超家族。骨髓中的CD22（BM）与脾脏B细胞个体发育的早期表达也由分离在不同淋巴区的B淋巴细胞表达。CD22在60%-90%的B-ALL个体中表达，并在与抗原结合时迅速内化。因此，CD22成为细胞毒性药物的有效切入点。
CD22提高了活化B淋巴细胞的细胞表面，并存在于前体B细胞中（pro-B和pre-细胞中的B淋巴细胞)。当抗原提供细胞时（APC）唾液酸的表达（Sialicacid）免疫受体酪氨酸抑制基序与CD22结合时（ITIMs）酪氨酸残基磷酸化。磷酸化ITIMS连接到磷酸酶-1和-2，Src同源2域（SHP-肌醇磷酸酶-1，SHP-2)与Src同源2域（SHIP-1)诱导B细胞受体（BCR）下调介导信号转导。其具体作用机制如图1所示。
图1人类CD22结构，相互作用和生物活性
图片来源：参考资料1
靶向CD22ADC：
奥加伊妥珠单抗
奥加伊妥珠单抗（InotuzumabOzogamicin）是辉瑞公司（PfizerInc.）开发的靶向CD22抗体-药物偶联物（antibody-drugconjugate,ADC），由三部分组成：①重组人源化免疫球蛋白G亚型4(IgG4)kapa抗体伊珠单抗，特异性识别人CD22；②N-乙酰-γ-双链DN断裂可导致刺孢霉素；③可酸解连接器由4-(4'组成;4-乙酰苯氧基-丁酸苯氧基（AcBut）和3-甲基-3-硫基丁烷酰胺(称为二甲酰胺，将N-乙酰胺-γ-由刺孢霉素和伊珠单抗共价组成。
图2奥加伊妥珠单抗化学结构
图片来源：参考资料2
非临床数据显示，ADC可以与表达CD22的肿瘤细胞结合，然后内化ADC-CD22复合物，通过水解断开连接器，然后在细胞中释放N-乙酰基-γ-刺孢霉素二甲基酰肼。N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰胺的激活可诱导双链脱氧核糖核酸（DNA）因此，奥加伊妥珠单抗具有抗癌活性，从而导致细胞周期停滞和细胞凋亡。
图3奥加伊妥珠单抗在肿瘤细胞中的作用机制
图片来源：参考资料3
全球、开放标签、随机对比，包括326例复发性或难治性B-ALL成人患者Ⅲ临床试验结果表明，奥加伊妥珠单抗组的完全缓解率与标准疗法(标准强化疗法)相比（CR）更高(80.7%[95%]CI,72.1-88.7]vs.29.4%[95%CI,21.0-38.8],P<0.001)；在所有完全缓解的患者中，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者最小病灶残留（MRD）阴性率也较高(78.4%)vs.28.1%,P<0.001）；无进展生存期(5.0个月[95%)CI,3.7-5.6]vs.1.8个月[95%CI,1.5-2.2]风险比0.55(95%)CI,0.31–0.96),P=0.03)和总生存期更长(7.7个月[95%CI,6.0-9.2]vs.6.7个月[95%CI,4.9-8.3]风险比0.45(97.5%)CI,0.34–0.61),P[3]。<0.001)；在取得完全缓解的所有患者中，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者其最小病灶残留（MRD）的阴性率也更高（78.4%vs.28.1%,P<0.001）；无进展生存期(5.0个月[95%CI,3.7-5.6]vs.1.8个月[95%CI,1.5-2.2],风险比0.55(95%CI,0.31–0.96),P=0.03)和总生存期更长(7.7个月[95%CI,6.0-9.2]vs.6.7个月[95%CI,4.9-8.3],风险比0.45(97.5%CI,0.34–0.61),P<0.001)[3]。
2017年6月28日，奥加伊妥珠单抗（EMA）批准上市（EMEA/H/C/004119)商品名为BESPONSA，用于治疗复发性或难治性CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）成人患者。
2017年8月17日，FDA批准(761040)治疗复发性或难治性前体B细胞ALL成人患者。2021年12月20日，中国国家药品监督管理局获得（NMPA）对复发性或难治性前体B细胞ALL成年患者(国药准字SJ2021033)进行批准。
表3奥加伊妥珠单抗上市历程
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ALL&现有的治疗方法
急性淋巴细胞白血病（AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL）由于淋巴母细胞增殖失控分化受阻，是一种血液恶性肿瘤，导致其在骨髓和延髓外积聚，进而抑制正常造血。在大多数情况下，ALL的原因是未知的，但也有一些已知的危险因素，包括一些特征于DNA修复机制损伤的疾病（如共济失调-毛细血管扩张）和唐氏综合征。此外，氯霉素或苯唑等暴露在骨髓中的放射性辐射和有毒化学物质也会促进ALL的发展。
《中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南(2021年版)》指出，急性淋巴细胞白血病（ALL）它是成人最常见的急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%-30%[5]。虽然初治成人ALL患者在多药联合化疗后完全缓解（CompleteRemission,CR）可达80%以上，但大多数患者最终复发，5年长期存活率仅为20%-40%[6]。
ALL可分为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）其中B-ALL占60%-70%[7]。根据白血病细胞的抗原表达特征，B-ALL可分为早期B-ALL（Pro-B）、普通型B-ALL（Commom-B）、前B-ALL（Pre-B）和成熟B-ALL（Mature-B），前三种类型通常被称为前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）。现有的成人B-ALL治疗方法如图4所示。
图4成人急性B淋巴细胞白血病治疗
图片来源：参考资料1
结语
癌症是世界各国死亡的主要原因，也是延长预期寿命的重要障碍。
近年来，随着肿瘤免疫研究的深入，免疫治疗，包括单克隆抗体治疗和细胞治疗，越来越受到肿瘤治疗的关注。
作为世界上第一个治疗复发性或难治性前体B细胞ALL靶向CD22的ADC，奥加伊妥珠单抗为患者带来了更多的选择。我们期待更多新的治疗药物和手段来满足肿瘤治疗中尚未满足的临床需求。
参考资料：
[1]LanzaF,MaffiniE,RondoniM,MassariE,FainiAC,MalavasiF.BinBCD22expression-CellAcuteLymphoblasticLeukemia:BiologicalSignificanceandImplicationsforInotuzumabTherapyinAdults.Cancers(basel).2020Jan28;12(2):303.doi:10.3390/cancers120203.
[2]奥加伊妥珠单抗美国说明书
[3]YurkiewiczIR,MufflyL,LiedtkeM.Inotuzumabozogamicin:ACD22mab-drugconjugateforadultrelapsedorrefractoryB-cellprecursoracutelymphoblasticleukemia.DrugDesDevelTher.2018Jul24;12:2293-2300.doi:10.2147/DDDT.S150317.
[4]KantarjianHM,DeAngeloDJ,etal.InotuzumabOzogamicinversusStandardTherapyforAcuteLymphoblasticLeukemia.NEnglJMed.2016Aug25;375(8):740-53.
[5]中国成人急性淋巴细胞白血病诊治指南(2021年版)[J].2021、42(9)中国血液学杂志:705-716.
[6]2021年中国成人急性淋巴细胞白血病诊治指南解读(Ph阴性，非复发难治部分)[J].2022、35(03)临床血液学杂志:165-167.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2022.03.003.
[7]张叶。急性B淋巴细胞白血病生物学功能研究急性B淋巴细胞白血病关键基因筛选和GPSM1基因[D].2021年中国医科大学.
