说到电影《我不是药神》，你印象最深的镜头是哪一个？
我觉得是主人公程勇，因卖“假药”被判五年监禁。在警车送他的路上，无数白血病患者自发站在街上送他，让无数人泪流满面。
这是一部根据真实案例改编的电影，但在现实生活中，这种情况仍在上演，“铁马冰河”案就是其中之一。
罕见癫痫儿童的父母——“铁马冰河”（微信名称）曾被列为药物氯巴占，并被起诉涉嫌贩毒。最近，案件再次开庭，最终被告不构成走私贩毒罪，构成非法经营罪，但考虑到情况和社会危害，被判处免除刑事处罚。
另一起《我不是药神》案，但与药品格列宁不同的是，我国癫痫药物的研发进展一筹莫展。
25年来，国内无药可治
事实上，在国外获准上市的氯巴占对罕见癫痫儿童有效，但在中国属于第二类精神控制药物，尚未获准上市。许多儿童家属选择从海外购买，这导致了上述案件的发生。
根据药智数据，氯巴最早于1997年3月在加拿大获批上市，是丹麦灵北制药的原研。
2022年9月，人福药业氯巴占片获批，成为国内首款2岁及以上Lenox-Gastaut综合征的氯巴占片仿制药（LGS）癫痫发作的联合治疗。
截至国产氯巴获批，已有25年。
在此之前，在LGS患者只能通过采购勉强满足临床需求的尴尬下，一种被批准上市20多年的老药在中国上市延迟。除了严格控制二级精神药物外，更多的原因是他们赚不了多少钱。
2021年，氯巴占口服制剂全球销售额仅为3亿美元，作为LGS患者的救命药，氯巴占已被100多个国家批准用于抗癫痫治疗，甚至作为儿科癫痫治疗的一线药物，但全球市场规模仅为数亿美元，规模过小。
截至氯巴占片批准时，人福医药的累计研发投资为0.45亿元。再加上生产成本和利润空间，可以想象人福医药氯巴占片的批准也与上述案例有关。
然而，这不仅仅是一个利润问题。世界上已知的罕见病有7000多种。在以患病率定义的5304种罕见病中，84.5%的罕见病患病率低于100万分之一。中国已知的罕见病有1400多种，罕见病患者有2000多万。“一个不能少”是罕见病药物价值的真正体现。
不止罕见病，
小市场的大格局
罕见病药物研发的最终目标并不局限于罕见病。
罕见病的致病机制与常见病相似。在药物开发史上，从罕见病研究到常见病的例子并不少见，许多重磅产品也诞生了。
PSCK9拟制剂的开发过程是从罕见病到常见病的典型例子。此外，还研究了遗传性罕见病——家族肾性糖尿病。通过发现SLC5A2基因突变的致病机制，开发了触摸旁通ⅡSGLT2抑制剂型糖尿病，如达格列净，根据药智数据，2021年国内医院端达格列净销售额为17.54亿。
资料来源:整理公开资料:整理公开资料
在美国罕见病药物市场规模中，非罕见病适应症的销售市场份额远远超过罕见病适应症。
2017年，罕见病药物非罕见病适应症市场销售份额为61%，罕见病适应症市场销售份额为39%。罕见病药物的认定和适应症的批准推动了常见病药物的扩张。
孤儿药似乎成了重磅产品诞生的摇篮。2022年全球销售前十名药品中，有6种获得美国FDA孤儿药资格认证。
表12022年全球销售额TOP10药孤儿药认定统计
资料来源：药智数据、公开资料等
孤儿药的资格成为打开药物价值的“钥匙”，使罕见病药物从罕见的小市场向更常见的广阔市场迈进。
85款在研，
热火朝天的逐鹿赛
罕见病药物的研发除了很有可能产生重磅产品外，另一个令制药公司垂涎的是失败风险相对较低，研发周期较短。
罕见病药物研发的成功率高于所有疾病药物，特别是临床药物Ⅰ期到Ⅱ期和临床Ⅱ期到Ⅲ期间的成功率，67%和44.6%的罕见药物，52%和28.9%的疾病药物，值得一提的是，罕见病药物全周期研发成功率为17%，所有疾病药物成功率为7.9%，不足罕见病药物成功率的一半。
资料来源：沙利文
此外，罕见病药物从临床临床上开始Ⅱ批准上市的时间周期小于5年，非罕见病药物来自临床Ⅱ一般来说，期到批准上市的时间周期为6-8年。
相对较高的成功率和较短的研发周期也使跨国制药公司在罕见病领域投入了大量资金。
2022年，罕见病领域有8笔重磅交易，投资者均为安进、辉瑞等知名跨国制药企业GSK、总交易额为548.5亿美元的诺德和武田。
其中，安进有2笔交易，总金额315亿美元，并购Horizontherapeutics达到278亿美元，是当年全球医药行业最大的并购案；辉瑞动作最频繁，涉及罕见病领域的交易事件有3起。
2022年罕见病领域的医疗交易情况
资料来源：沙利文
罕见病研发的新格局也催生了一批即将诞生的罕见病药物。
根据沙利文的报告，目前，中国有85种罕见病药物在临床和申请上市。，其中Ⅲ有37种临床或以上疾病，涉及17种罕见疾病。值得一提的是，腓骨肌萎缩、Nonan综合征、进行性肌营养不良、婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征）、目前国内还没有上市药物，如脊髓小脑性共济失调等5种疾病。
表3国内处于Ⅲ期临床及以上罕见病药物
资料来源：沙利文
但国内未用药物治疗的罕见病涉及的上述五种在研药物，均由国外药企原研，甚至已在国外上市。
令人欣慰的是，信达生物在国内自研中占有一席之地，IBI306由信达生物独立开发，是IGG2单克隆抗体，通过减少PCSK-9介导的低密度脂蛋白受体，可特异性结合PCSK-9分子（LDLR）内吞增加LDLR水平，然后增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。
截至2022年底，IBI306CREDIT-2三项注册临床研究、CREDIT-CREDIT-4已完成，CREDIT-1.CREDIT-2的临床结果分别以2022年美国心脏协会科学年会(AHA2022)和2022年美国心脏病学会年会(ACC2022)的壁报形式发表。
小结
不争的事实是，大多数活跃在罕见病领域的人都是大型跨国制药公司。
今天的模仿，是为了明天的超越，国内药企在License-in上的活跃，也是罕见病领域自力更生的开始。
参考资料:相关药企官网、公告及年报；沙利文《中国罕见病产业趋势观察报告》
