从一类药物的市场前景来看，过去一个月最受关注的可能是AD领域的Lecanemab得到了完全批准，预计将打开Aβ抗体全面商业化的大门；但说到FDA批准的新分子实体，7月份的明星是RSV的长期抗体Beyfortus。
经过半年多的等待，赛诺菲和阿斯利康在欧洲、加拿大和其他地方获得了上市许可证，并将Beyfortus送到了美国市场。巧合的是，7月份，另一种经FDA批准的AML新药Vanflyta，世界上第一批也不在美国。甚至，从Vanflyta最早在日本上市到FDA放行已经有四年了。
被称为创新药物的沃土是否落后于其他监管市场？显然，这是一个武断的结论。然而，从这些时差来看，业界确实可以感知到FDA对药物疗效和安全性的“再平衡”。
2022年FDA批准的新药数量跌破50种，当成立近30年，争议上升的加速批准制度改革仍在进行中。FDA犹豫的原因有很多。比如国内很多PD-1抗体因为美国患者的利益受到质疑而被拒之门外，尤其是当同机制药物出现在当地时；也有副作用因素，被一些人认为FDA在RSV抗体面前更加谨慎。
然而，如果视角扩大，RSV轨道取得了历史性突破，两种RSV疫苗正式获得FDA批准。在更多未满足的治疗领域，我们可以期待FDA取得巨大成就。
Beyfortus：面向婴幼儿的长效抗体
7月17日，由阿斯利康和赛诺菲联合开发的RSV抗体Beyfortusus（nirsevimab）FDA批准上市，用于预防婴儿RSV引起的下呼吸道疾病。在具体年龄组中，该药物涵盖24个月以下的新生儿、在第一个RSV季节出生或进入第一个RSV季节的婴儿，以及在第二个RSV季节仍容易患严重RSV疾病的儿童。
RSV是下呼吸道感染最常见的原因，也是儿童死亡的重要原因。世卫组织估计，每年有16万儿童死于RSV感染。
去年11月4日，Beyfortus在欧盟迎来了世界上第一批新生儿和婴儿，帮助他们在第一个RSV流行季到来时预防RSV下呼吸道感染。这是第一种单剂次被动免疫制剂，可广泛应用于婴儿。4月，加拿大还批准了Beyfortus上市申请。
三项临床试验支持Beyfortus的安全性和有效性。疗效的关键指标是RSV下呼吸道感染的发生率，应在Beyfortus给药后150天内进行评估。
单机注射Beyfortus在150天内保持了良好的RSV保护效果(图源:药通社)
第一个RSV流行季节出生或进入第一个RSV季节的1453例早产儿(胎龄)≥29周且<35周)。MARSVLRTI发生在接受Beyfortus注射的婴儿中，而接受安慰剂注射的婴儿为9.5%。与安慰剂相比，Beyfortus降低了下呼吸道感染的风险约70%。
另一项测试的主要分析组包括1490例足月和晚期早产儿(胎龄)≥35周出生)，其中Beyfortus单次给药994例，安慰剂496例。下呼吸道感染发生在接受Beyfortus治疗的婴儿中，而接受安慰剂治疗的婴儿感染率为5.0%。与安慰剂相比，Beyfortus降低了下呼吸道感染的风险约75%。
剩余的安全性和药代动力学数据支持Beyfortus用于24个月以下的儿童，这些儿童在第二个RSV季节仍然容易患严重的RSV疾病。
自去年以来，RSV已经进入了研究管道的后期阶段。如果FDA批准两种成人疫苗填补了RSV预防长期缺失的拼图，那么抗体药物的上市将从另一个角度构建行业应对RSV感染的障碍。
由于先天性免疫和适应性免疫发育不完全，婴儿出生和RSV感染的时间窗口狭窄，RSV疫苗刺激婴儿的抗体水平有限。2013年，Pre-F蛋白结构分析后，基于Pre-F的RSV预防用被动免疫制剂研发项目出现，Beyfortus就是这种被动免疫策略的代表之一。
2017年3月，赛诺菲与阿斯利康达成协议，基于后者专有的YTE半衰期延长技术，共同开发和商业化Beyfortus。该技术旨在优化中和抗体，突破早年批准的另一款RSV抗体Synagis的局限性——后者的保护周期约为1个月，受高危婴儿的限制。
Beyfortus除了在欧洲、加拿大和美国获得监管里程碑外，还在冲刺日本、中国等市场。然而，Beyfortus也必须面对后来者的挑战。不久前辉瑞批准的RSV疫苗Abrysvo在孕妇中也有很好的保护性能。MRNA巨头Moderna也在尝试开发相关疫苗，候选产品MRNA-1345涵盖5岁及以下的RSV暴露和未暴露儿童。
燃烧咨询研究数据显示，RSV药物的全球市场规模将迅速增长，包括预防和治疗。其中，儿童RSV药物预计将从2020年的18亿美元增加到2030年的117亿美元，占全球RSV药物市场的91.1%。
Vanflyta：CR中位时间可延长3倍
7月20日，FDA批准第一三共创新药Vanflytayta（quizartinib）AML成人患者被列入一线治疗FLT3-ITD突变的新诊断。与此同时，FDA还批准LeukostratCDxFLT3突变测定法作为Vanflyta的伴随诊断。
根据新闻稿，Vanflyta是第一个在AML患者诱导、巩固和维持三个治疗阶段获得FDA批准的FLT3抑制剂。
AML是一块“硬骨头”已成为业界的共识。在过去的几十年里，AML治疗有效地延长了患者的生存期，从基于阿糖胞苷的化疗到造血干细胞的移植迭代，但数据仍然不理想。然而，随着分子技术的发展，越来越多的基因突变和细胞表面标记被发现，AML的研发带来了越来越多的可能性。
Vanflyta作为一种口服、有选择性的2型FLT3抑制剂，为AML带来了新的治疗机制。该药具有FDA授予的孤儿药资格、突破性治疗认定、快速通道资格和优先考核资格。2019年6月，Vanflyta被批准在日本上市，用于治疗携带FLT3-ITD基因变异的R/RAML患者。
然而，FDA对QT间期延长、尖端扭转性室性心动过速和心脏骤停提出了黑框警告，因为该药具有潜在的致死风险。
该批准是基于Quantum-First的研究结果。试验表明，与安慰剂相比，Vanflyta组患者的死亡风险降低了22%，两组患者的CR率相似，但Vanflyta组患者的CR中位持续时间为38.6个月，而安慰剂组仅为12.4个月。
FLT3是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，可导致细胞异常增殖，诱发肿瘤，特别是与AML的发生和发展密切相关。研究表明，70％上述AML患者和ALL患者的FLT3表现较高。FLT3-ITD是最常见的FLT3基因突变，约25%的新诊断的AML患者有FLT3-ITD突变。
Vanflyta主要与FLT3受体ATP结合结构区相邻区域的非活性构象发挥抑制作用，具有靶向抑制FLT3-ITD的效率、特异性和耐久性。考虑到AML患者5年的相对生存率约为30%，FLT3-ITDAML患者甚至约为20%，长期缓解仍是细分市场的重点之一。
在FDA批准Vanflyta之前，已上市的三大FLT3抑制剂，包括Midostaurin、Quizartinib和Gilteritinib。
FLT3结构示意图，图源：药闻窗
除了FLT3抑制剂外，市场上还可以将标准化疗作为AML一线治疗药物，以及AgiosIDH1/2抑制剂IDHifa（enasidenib）、Tibsovo（ivosidenib），以及辉瑞开发的Hedgehog抑制剂Daurismo（glasdegib）等。
Xdemvy：第一种蠕形螨性睑缘炎药物
7月25日，FDA批准Xdemvy(lotilaner滴眼液，0.25%)用于治疗蠕形螨性睑缘炎，来自Tarsuspharmaceuticals，被命名为TP-03。Xdemvy是FDA批准的第一种直接靶向疾病根本原因的蠕形螨治疗药物。
蠕形螨眼睑炎是一种由蠕形螨感染眼睑边缘引起的慢性炎症反应性疾病。该病对眼睑边缘损伤较大，易反复发作，导致脂质分泌减少，泪膜稳定性下降，进而导致眼睛干燥。
根据弗若斯特沙利文，全球蠕形螨睑缘炎患者人数从2017年的4.47亿增加到2021年的4.68亿；我国蠕形螨睑缘炎患者人数相对稳定，从2017年的5810万增加到2021年的5880万，复合增长率为0.3%。
非竞争性γ-氨基丁酸氯离子通道（GABA-Cl）拮抗剂Xdemvy可以有选择地抑制寄生虫中的GABA-CL通道，从而麻痹和杀死寄生虫。由于其高亲脂性，可以促进螨虫所在睫毛囊油性皮脂的吸收。据医学魔方数据库统计，世界上有4种在研究GABA-CL拮抗剂，Xdemvy进展最快。
在Saturn-1试验中，Xdemvy组44%的患者和赋形剂组7%的患者在第43天达到主要终点。在次要终点，68%接受Xdemvy治疗的患者获得了螨虫根除(螨虫密度为0螨/睫毛)，而赋形剂组的比例为17%；Xdemvy治疗患者红疹的治愈率为19%，赋形剂组的治愈率为7%。
在Saturn-2试验中，Xdemvy组55%的患者达到主要终点，而赋形剂组只有12%。Xdemvy组和赋形剂患者50%和14%的螨虫被根除。据报道，30%的Xdemvy患者治疗皮疹，9%的患者治疗皮疹。
值得一提的是，2021年3月，联拓生物与Tarsus达成战略合作协议，获得Xdemvy（TP-03)在大中华地区的独家开发和商业化权益。根据协议，Tarsus收取1500万美元的预付款，并有机会获得高达1.85亿美元的开发和商业化里程碑。
目前，联拓生物正在进行一项名为LIBRA的III期临床试验，旨在评估TP-03在中国成人蠕形螨眼睑炎患者中的有效性和安全性。联拓生物预计将于2023年第四季度公布LIBRA研究的顶级结果。
参考文献：
1、世界上第一种蠕形螨睑缘炎新药在美国上市！联拓生物拥有中国权益；医学魔方
2、FDA官网
3、药明康德微信官方账号
4、FDA批准第一三共AML药物，并附黑框警告；生物药大时代
