CAR-T细胞疗法是目前治疗癌症最前沿的疗法之一，但这种细胞免疫疗法“初出茅庐”也有许多临床问题需要解决。最直观的是，诺华上市的CAR-T疗法Kymriah每次治疗定价47.5万美元，让很多急性淋巴细胞白血病患者望而却步。价格只是其中之一，CAR-T细胞疗法的长周期、患者疗效因人而异等诸多问题，也进一步限制了CAR-T细胞疗法的全面实施。
目前上市的两种CAR-T疗法都是针对CD19靶点的自体CAR-T细胞疗法，也是CAR-T疗法的热门研究方向之一。“自体CAR-T顾名思义，就是取出患者健康的T细胞进行“装弹”训练，然后回到患者体内进行特异性攻击肿瘤细胞，达到治愈癌症的效果。“自取自用”的“自体CAR”-T也是CAR-T治疗费用昂贵的原因之一。
如果有大量现成的“装弹”T细胞，可以直接输回癌症患者进行抗癌治疗，CAR-T治疗的成本自然会大大降低，这也是异体CAR-T细胞治疗的优势之一。
如果你想以低成本实现CAR-T细胞治疗，解决异体CAR-T细胞治疗的临床痛点是一座无法绕过的山。“异体”和“自体”CAR-T细胞疗法最大的区别在于，自体CAR-T细胞不会引起免疫系统的免疫排斥，而外来CAR-T细胞会触发患者免疫系统的排斥。
三代解决方案是避免身体排斥异体CAR-T细胞
长期以来，研究人员一直在不知疲倦地寻求异体CAR-T排斥问题的解决方案，从一代定向删除TCR基因，以解决异体CAR-T排斥问题。
法国生物制药公司Celectis采用这种1.0版的排斥解决方案。公司利用基因工程敲除异体CAR-T细胞的TCR基因，避免移植抗宿主病。目前，Celectis的管道已进入美国临床二期试验。然而，在实际临床实践中，1.0方案中取消TCR基因的异体CAR-T细胞疗效并不理想。由于未取消HLA分子，该方案未解决异体CAR-T细胞的排斥反应。
第一代解决方案成为过去后，瑞士知名基因编辑公司CRISPRTherapeutics在1.0解决方案的基础上推出了2.0版本的升级排斥解决方案:除了敲除TCR基因，CRISPRTherapeutics还敲出了异体CAR-T细胞。β2-微球蛋白(B2M），异体CAR-T细胞疗法的疗效进一步提高。
目前，美国已批准2.0版异体CAR-T细胞疗法进入临床试验。在中国，在一些研究人员发起的2.0版临床试验中，研究人员发现异体CAR-T细胞进入患者体内后存活时间有限。一段时间后，异体CAR-T细胞的疗效下降，免疫排斥反应仍未完全消除。
这里必须提到的是茂兴生物推出的第三代异体CAR-T细胞排斥解决方案。公司在1.0和2.0版的基础上进行了一系列探索性研究，总结了问题的症结，找到了TCR/X的双敲除方案，可以最大限度地减少T细胞排斥和NK细胞排斥的综合反应。
据公司创始人尚小云介绍，这种创新的3.0方案可以延长产品在体内的半衰期，使异体CAR-T细胞在2.0版本中的存活时间翻倍以上，从而提高细胞疗法的疗效。
据报道，茂兴生物已完成3.0计划的初步临床前研究（体外实验和动物实验），并计划今年启动临床IND申报的相关准备工作。
茂行生物:免疫学专家与基因编辑专家的强强联合
茂兴生物全称苏州茂兴生物技术有限公司成立于2017年12月。公司创始人尚晓云博士毕业于第三军医大学，留在学校进行了16年的免疫学研究。尚晓云博士是国家工程实验室和教育部重点实验室PI，主持国家级新药研发，获得“重大新药创造”重大专项资助。
尚小云博士引用了他的研究生导师、著名免疫学家吴玉章教授经常提到的“不屈不挠”一词来描述他的目标。他不仅要“顶天立地”，做最前沿的基础科学研究，努力突破核心关键技术，还要通过技术转型将科技成果产品化，转化为现实生产力。在十多年的前沿科学研究中，尚晓云博士感叹，当他做科学研究时，他希望前沿技术能够实施。带着这种期待，尚小云博士于2015年7月至2017年7月与黄兴徐博士研究小组进行了T细胞基因编辑合作研究，并对人源化小鼠、非人类灵长类动物等模型进行了研究和验证。
黄行许博士是国内外著名的基因编辑领域的专家。1998年至2000年，他在中国科学院生物物理研究所从事博士后研究；2001年至2007年，他在美国贝勒医学院从事博士后研究；2008年至2014年，黄行许博士在南京大学就业，并于2015年加入上海科技大学。
目前，黄行许博士研究小组已经存在《Cell》《Nature》在国际知名医学学术期刊上发表了10多篇基因编辑相关学术成果。
与黄行许博士的合作，为尚小云博士第三代通用CAR-T细胞疗法的研发奠定了坚实的技术基础，使茂行生物在成立之初直接进入肿瘤免疫细胞治疗的前沿领域。
值得一提的是，茂兴生物在中国拥有10多项核心技术专利，相关专利也在美国申报。尚晓云博士表示，未来公司将在中国和美国食品药品监督管理局申请同步产品，公司也得到了相关评审专家的专业指导。
聚焦多发性骨髓瘤，同步血液瘤和实体瘤管道
在临床应用中，茂兴生物3.0版的通用CAR-T治疗方案正在应用于多发性骨髓瘤、胶质瘤等多癌产品的开发，目前进展最快的管道是多发性骨髓瘤治疗。根据茂兴生物披露的战略规划，预计2021年底将获得中国NMPA批准进入临床试验。
尚晓云博士表示，除了考虑多发性骨髓瘤治疗的可操作性和市场外，另一个关键原因是茂兴生物的“双靶点CAR”可以有效地减少多发性骨髓瘤的复发。
在其他癌症类型的研究中，茂行生物在临床前与苏州大学第一附属医院、原解放军101医院和郑州大学第一附属医院进行了探索性研究。如果茂行生物3.0计划成功实施，预计CAR-T细胞疗法的市场价格将降至5万元以内。
除异体CAR-T细胞治疗外，尚晓云博士表示，茂兴生物还在积极开辟上下游重要制约节点，在上游建立公共免疫细胞库，使肿瘤患者在发病前保存健康免疫细胞，确保免疫细胞的活力和杀伤力，患者发病后可直接快速提取免疫细胞进行改造。
值得一提的是，在抗击新冠肺炎疫情的大环境下，茂行生物也加入了新冠肺炎疫苗的快速研发。早在今年1月，茂行生物就开始设计新冠肺炎重组蛋白疫苗，预计3月份将初步验证动物学疗效。
在融资方面，茂兴生物已经完成了天使轮融资，最近也启动了A轮融资计划，分为两个阶段，总募集资金约8000万元。融资收入主要用于完成双目标同一异体CAR-T产品的概念验证临床试验、免疫细胞存储业务和IND应用，完成第一个双目标同一异体CAR-T产品。
