2019年4月11日，默沙东PD-1单抗Keytruda(可瑞达、帕博利珠单抗)获得重磅适应症-PD-L1阳批准(TPS) ≥1%，EGFR-／ALK-一线治疗非小细胞肺癌。该适应症的批准继续强烈巩固了可瑞达在肺癌中的主导地位，特别是非小细胞肺癌。到目前为止，可瑞达已经赢得了非小细胞肺癌的适应症。随着肺癌（非小细胞肺癌）一线治疗的顺利发展，科瑞达建立了强大的市场壁垒，后来者的机会越来越少，这也为科瑞达的销售业绩增长注入了强大而持续的驱动力。
表1 PD-(L)1抗体已上市/审查中的重要肺癌适应症
注：表格大小不代表患者人数；Imfinzi stage是适应症 III NSCLC。
PD-(L)抗体无疑为无驱动基因突变肺癌患者的治疗带来了突破性的创新疗法。本文关注PD-(L)1抗体在肺癌适应症中进行了许多核心临床试验和关键OS/PFS数据，并总结了PD-(L)1.抗体肺癌相关适应症上市审查进展。
PD-(L)1抗体决战肺癌:可瑞达大获全胜
非小细胞肺癌适应症PD-(L)抗体淘金地能否在非小细胞肺癌一线疗法中顺利扩张，在很大程度上决定了药物未来的市场预期。毫无疑问，随着肺癌（非小细胞肺癌）一线疗法的顺利扩张，科瑞达已经建立了强大的市场壁垒。
表2 核心肺癌适应症临床试验及其关键OS/PFS数据
目前，几乎所有的可瑞达都覆盖了无驱动基因（EGFR, ROS1、ALK等。)突变肺癌患者，肺癌适应症的扩展过程可以清楚地看到，可瑞达在肺癌一线适应症稳定，可瑞达单药从TPS≥50% NSCLC患者开始逐渐扩展到TPS≥1%的患者，可瑞达联合化疗从非鳞NSCLC逐渐覆盖鳞NSCLC患者。
可瑞达广泛期小细胞肺癌二线治疗SBLA正处于上市评估阶段，PDUFA日期为2019年6月17日。此外，值得注意的是，可瑞达广泛期小细胞肺癌一线治疗的关键临床试验KEYNOTE-604(NCT0306778)仍在进行中，值得后续关注，这将是可瑞达肺癌的最后一场战斗。
表3 可瑞达已获批/批准肺癌适应症
与其他PD相比-(L)1抗体、可瑞达在肺癌适应症方面表现顺利。目前，可瑞达或可瑞达联合化疗已覆盖所有非小细胞肺癌一线治疗，可瑞达非小细胞肺癌一线的巨大成功建立了巨大的市场壁垒。
Opdivo：肺癌一线扩张道路困难重重
Checkmate-026：不幸失败
起初，Opdivo希望用Checkmate-026赢得PD-L1 ≥ 但临床数据显示：Opdivo vs 化疗，总生存期为14.4个月 vs 13.2个月，无明显差异。
后续分析指出，Checkmate-026不同于Keynote-042/24：
OpdivoPD-L1表达量检测是基于28-8 antibody，基于PD-L1的Keytruda IHC 22C3 pharmDx Kit；
Checkmate-在026试验中，化疗组60%的患者接受Opdivo治疗，这无疑影响了评估结果。
Checkmate-227: 肿瘤突变负荷仍然受到质疑
Opdivo在肺癌一线疗法中的扩展远不如Keytruda，现在是Tecentriq 压制，Checkmate-227临床试验包括三部分：
Part 1a: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo monotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors express PD-L1.
Part 1b: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors do not express PD-L1 .
Part 2: Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy,regardless of PD-L1 or tumor mutational burden status (TMB).
Checkmate-227提出了一个新概念，即肿瘤突变负荷。数据显示，高肿瘤突变负荷确实显示出无进展的生存效益，但肿瘤突变负荷与临床效益的相关性仍需进一步确认，主要有两点：
Opdivo+只有139例患者被伊匹单抗组招募，与入组目标相去甚远；
TMB低肿瘤突变负荷组 <10 mut/Mb，患者PFS的好处是相似的，Opdivo+伊匹单抗vs 化疗，23% vs 22%。
因此，EMA要求百时美施贵宝补充低肿瘤突变负荷组TMB <10 mutFDA将Opdivo+伊匹单抗SBLA申请的PDUFA延长至2019年5月20日。
Checkmate-227支持完成审批仍存在一定风险，但即使Opdivo+伊匹单抗能够成功获得一线疗法，Opdivo也很尴尬地将Opdivo扔到肺癌一线，尤其是确定患者的肿瘤突变负荷。随后的百时美施贵宝开展了CheckMatete- 9LA还需要关注。
可瑞达是肺癌市场上唯一的对手——Tecentriq
Tecentriq已成为市场上最具增长潜力和市场价值的PD-L1。它已经获得了许多一线疗法，包括广泛的小细胞肺癌、非小细胞肺癌和三阴乳腺癌。
IMpower15：Tecentriq三联方案的市场价值难治性 NSCLC
Tecentriq三联方案以IMpower150的优秀数据被批准用于NSCLC一线。当然，这个方案的开发有延长贝伐珠单抗生命周期的考虑。同时，罗认为贝伐珠单抗的联用可以给EGFR/Alk+ 病人带来临床效益，Tecentriq三联方案虽然不能撼动Keytruda在肺癌市场的优势地位，但该方案给予了难治性 NSCLC患者带来新的选择。
Impower-131：OS能否达到临床终点尚不确定
PK Keynote-407.Tecentriq希望通过Impower-131完成鳞NSCLC一线疗法的扩展。最新数据显示，Tecentriq联合化疗可以给患者带来PFS效益，但并没有表现出优于化疗组的总生存期效益。虽然最终结果还有待确认，但OS显著受益的可能性很小。
目前，Tecentriq联合卡铂和白蛋白紫杉醇，EGFR-/ALK-非鳞NSCLC，一线治疗正处于上市评审阶段，PDUFA日期为2019-09-02，该适应症的顺利获批将进一步提升药品市场价值。
Imfinzi: 除“太平洋风暴”外，非小细胞肺癌一无所获
Imfinzi挖stageenzi 随着PACIFIC优秀数据市场业绩的快速增长，IIII非小细胞肺癌是一块宝，但Stageee IV非小细胞肺癌的扩张并不顺利，重要的三期临床MYSTIC已经失败(PFS、OS临床终点未达到)。
所以，接下来，Imfinzi stage IV非小细胞肺癌能否顺利发展，取决于NEPTUNE和POSEIDON的临床数据。这两项临床试验将于2019年公布，可以持续关注。
Bavencio：PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白bintrafuspusp alfa似乎更值得关注
Bavencio (avelumab) Bavencio因产品适应症的扩展而失败，这使Bavencio黯然失色。JAVELIN Lung 200已经失败。Bavencio能抓住stagencio吗？ 最后一根稻草是IV非小细胞肺癌， JAVELIN Lung 100(NCT0257574)的临床进展值得关注，辉瑞／默克集团对JAVELIN Lung 100试验方案大修大修后，JAVELIN Lung 100能否成功，Bavencio能否转机，笔，人们也不知道，并等待2019年10月公布的数据。
由于Bavencio开发节节败退，默克集团必须另谋出路，开发出“Bavencio升级版”，即bintrafusp alfa(M7824，MSB0011359C)。bintrafusp alfa目前有两个临床实践值得期待，即NCT03631706和NCT03840902。一旦成功，bintrafusp alfa一飞冲天。
文章分析不涉及赛诺菲/再生元Libtayoyo(cemiplimab)，毫无疑问，在肺癌适应症公布的临床数据中，可瑞达几乎达到了顶峰，只剩下小细胞肺癌的最后一个城市。
科瑞达的成功将建立强大的市场优势，体现在医生和患者的药物选择以及强大的真实世界数据。许多人可能会注意到罗氏Impower-132，PD-在L1阴性患者中，PFS仍然受益，但没有达到总生存期的临床终点。正如后期分析所说，对照组疾病患者PD的进展-(L)抗体的使用是一个不可忽视的因素，这也是可瑞达市场优势的一个方面。
无论如何，PD-(L)1抗体为数百万肺癌患者带来了突破性的创新疗法。与此同时，以中国拓益和达伯舒为代表的创新药物也脱颖而出。肿瘤免疫疗法彻底创新了肺癌的治疗。
