4月3日，FDA加速对Keytruda和Padcev的批准（Nectin-以顺铂为基础的局部晚期或转移性尿路上皮癌不适合一线治疗。
值得注意的是，这是PD-1和ADC联合治疗的第一个一线治疗muc。
白金化疗仍然是晚期尿路上皮癌的一线治疗标准，免疫治疗临床效益有限，但相当多的患者不适合化疗。虽然FDA于2017年批准阿替利珠单抗一线治疗晚期尿路上皮癌，但罗氏于2022年底撤回了适应症，因为MOS没有明显差异。KEYNOTE-361试验，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗muc，也没有达到OS和PFS的双重主要终点。
这一次，Keytruda和Padcev一线治疗MUC的成功标志着该领域的新突破和ADC药物正式切入一线MUC适应症。
Nectin-4靶点
Nectin-(Nectincelladhersionmolecule4)Ⅰ正常胚胎和胎儿组织中型膜蛋白含量高，成年后下降，在健康组织中分布有限。
然而，Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等各种肿瘤细胞中过度表达。研究表明，60%膀胱癌样本中可以看到中高水平Nectin-4蛋白的表达。
Nectin-4是ADC药物研发领域备受关注的目标，因为肿瘤组织与正常组织表达水平的差异。
目前，世界上只有一款Nectin-4ADC获批上市，是Seattlegenetics和安斯泰来的Padcev，2019年获FDA批准上市。中国有5款Nectin-4ADC处于临床阶段，Padcev于2023年3月向CDE提交上市申请。百奥泰、石药集团、迈威生物、科伦博泰的Nectin-4ADC处于Ⅰ期临床。
全球Nectin-4药物的研究模式
数据来源：药智数据
Nectin-4药物一览
（1）Padcev（EV，EnfortumabVedotin）Nectin-4ADC药物是世界上第一款和唯一批准上市的药物，经FDA批准，2019年接受了含铂化疗和PD-(L)2023年4月，FDA批准联合K药一线治疗MUC适应症，局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症。
2023年3月10日，PadcevNDA申请被CDE接受，用于二线治疗MUC适应症。2022年，Padcev全球销售额达到4.5亿美元，Nature预测Padcev全球销售额预计2026年将达到35亿美元。
表2Padcev适应症清单
数据来源：药智数据
基于一项名为EV-301的Padcev二线MUC适应症批准Ⅲ期试验。Padcev在2022ASCO上更新了EV-301的2年随访结果，研究共计608例Ⅰa/muc患者随机分入EV组（n=301）或化疗组（n=307)随访23.7个月后，ORR分别为41.3%vs18.6%，MOS分别为12.9mvs8.mpfs分别为5.5mvs3.7m，与化疗组治疗相关的不良事件（TRAEs；93.9%vs91.8%)类似于严重TRAEs(22.6%vs23.4%)的发生率。两组≥三级TRAES的发生率均为50%。两组≥三级TRAEs的发生率均为50%。一般而言，EV具有明显而持久的生存优势。作为Ia/mUC标准治疗方案，EV具有显著的临床疗效、毒性和耐受性。
基于一项名为KEYNOTE-869的Padcev一线muc适应症的批准（EV-103）的Ⅱ期测试队列K的分析结果。149例未经治疗的顺铂不耐受局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者随机分为EV联合帕博利珠单抗组和EV组。截至2022年6月，EV联合帕博利珠单抗组和EV组的ORR为64.5%vs45.2%，CR为10.5%vs4.mos为22.3mvs21.7m，NRvs8mpfsm。该适应症的批准证实了PD-1联合ADC的潜力，一方面通过小分子毒素杀死肿瘤细胞，另一方面激活T细胞消灭肿瘤细胞。
（2）9MW2821是迈威生物利用国际领先的抗体偶联药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的靶向Nectin-4ADC创新药物，用于治疗实体瘤。2022年7月，9MW2821获FDA批准IND，对实体瘤患者进行临床试验。
9MW2921具有结构稳定、成分均匀、纯度高、产业化放大方便等药学特点。与国内外ADC品种相比，9MW2921在吞咽活性、血浆稳定性、药物释放特性、旁观者杀伤效果等方面都有了显著的改善和提高。
体内功效研究表明，9MW2921显示出更好的肿瘤杀伤作用。在蟹猴、大鼠等动物安全评价模型中，9MW2921的靶向毒性和脱靶毒性得到有效控制，表明其药物安全性和药代特性良好。
9MW2821示意图及作用机制
图片来源：迈威生物
（3）SYS6002它是石药集团的Nectin-4ADC。通过酶催化定点抗体偶联技术，可以有效地将有丝分裂和制剂MMAE引导到Nectin-4表达的癌细胞，其连接子的稳定性有助于将高浓度MMAE输送到肿瘤中，并通过减少不良的全身暴露来减少副作用。
2022年10月，SY6002获CDE批准临床。2023年2月，SY6002成功出海，公司与CorbusPharmaceuticals就SY6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威和瑞士的发展和商业化达成独家授权协议。根据协议，石药巨石生物将收取750万美元的首付，并有权收取最多1.30亿美元的潜在开发和监管里程碑支付，以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑支付。
（4）BAT8007是百奥泰开发的靶向Nectin-4抗体药物偶联物(ADC)，拟开发用于实体肿瘤治疗。BAT8007由重组人源化抗Nectin-4抗体和毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过自主开发的可剪切连接器连接而成。
BAT8007具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子具有较强的旁观者效应，能有效克服肿瘤组织的异质性。同时，BAT8007具有良好的稳定性和安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险。2022年9月，BAT8007获CDE批准进行临床试验。2023年3月，BAT8007完成了第一例给药。
小结
Padcev和K药物进入一线UC适应症，继续扩大适应症，进一步验证了Nectin-4的靶向潜力。2022年，Padcev的全球销售额达到4.5亿美元，Nature预测Padcev的全球销售额预计将在2026年达到35亿美元。随着一线适应症的批准，Padcev的销售预计将进入快车道。
目前，迈威生物、石药集团、百奥泰、科伦博泰等国内Nectin-4ADC研发企业，其中石药集团SYS6002于2022年底成功出海。祝愿Nectin-4ADC在研发企业取得进一步进步，尽快阅读优秀数据。
