最近，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（DaiichiSankyo）德曲妥珠单抗联合开发的注射用德曲妥珠（Enhertu）在中国批准上市。中国首款ADC新药CMG901(康诺亚生物和乐普生物)授权阿斯利康总金额超过11亿美元（AstraZeneca）。
一时欢呼：2023年最热的创新药属于ADC。
抗体偶联药物（ADCs）它是由抗体和小分子细胞毒药与特定接头连接而成的复合物，其主要成分包括抗体、接头和小分子细胞毒药。
抗体分子主要发挥靶向传递作用，小分子药物发挥作用（部分抗体也具有抗肿瘤作用）。抗体药物偶联物作为治疗癌症的靶向治疗方法，不同于化学治疗，ADC旨在靶向和杀死肿瘤细胞，同时保留健康细胞。
与其他化疗药物相比，ADC药物通过抗原抗体的特异性结合，大大提高了给药的特异性。抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱导吞咽，使抗体和附着在其上的细胞毒性小分子进入细胞，然后降解溶酶体。小分子药物通过DNA插入或抑制微管合成释放到细胞中，诱导细胞凋亡。
ADC药物的靶抗原通常是癌细胞中表达的特异性蛋白，包括实体瘤中的HER2、trop2、在血液恶性肿瘤中，Nectin4、EGFR和CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。
ADC的概念已经提出了100多年，但市场上的品种仍然很少，而且大多数研究品种仍处于早期阶段。主要原因是ADC药物开发困难，技术障碍高。ADC药物需要多个步骤才能发挥作用，每一步都有技术困难需要克服。
到2022年底，FDA已经批准了15种不同的ADC，包括Lumoxititi，通常被认为是免疫毒素(moxetumomabpasudotox-tdfk)，2020年上市，2022年退市的GSKBelantamabmafodotin-blmf（Blenrep®）。本文针对过去五年上市的九种ADC药物(不包括Blenrep)®）梳理介绍。
01
Mirvetuximabsoravtansine(Elahere)
图片来源：Wikipedia（左），Drug.com（右）
开发商：ImmunoGen
适应症：铂耐药卵巢癌：铂耐药卵巢癌
载荷药物：soravtansine(DM4，又称ravtansine)
荷载药理学：叶酸受体α
靶标：FRα
单克隆抗体：IgG1
接头类型：二硫键
2022年FDA批准日期
Mirvetuximabsoravtansine是靶向叶酸受体α(FRα)由单克隆抗体(M9346A)组成，通过可裂解的二硫键共价连接到基因毒性化合物DM4(也称为soravtansine或ravtansine)。DM4为3.5:1.2药物/抗体比与抗体偶联。
Mirvetuximabsoravtansine的抗体成分α结合，FRα具有卵巢癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等特点，是上皮肿瘤细胞表面过度表达的受体。靶向组合形成后，mirvetuximabsoravtansine内化，DM4在细胞内释放。DM4导致细胞周期停滞和细胞凋亡，并可扩散到相邻细胞，诱导进一步的细胞死亡。
2022年11月，FDA加快批准mirvetuximabsoravtansine-gynx用于治疗FRvetuximabsoravtansine-gynxα上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者阳性、铂耐药。
02
Tisotumabvedotin-tftv(Tivdak)
开发商：SeagenInc
适应症：复发性或转移性宫颈癌
载荷药物：MMAE(MonomethylauristatinE)
载荷药物药理：微管抑制剂
目标：组织因素
单克隆抗体：IgG1
接头类型：酶裂解
载荷/抗体比：4：1
FDA批准日期：2021年
Tisotumabvedotin是一种由抗组织因子引导的抗体-药物偶联物(TF,tissuefactor)人IgG1-kapa抗体偶联到单甲基Monomethylauristatinen(MMAE)，这种载荷是微管破坏剂。缬氨酸Valine-瓜氨酸Citrulline接头在载荷和抗体之间可以通过蛋白酶裂解。平均每个单克隆抗体分子携带四个MMAE分子。
Tisotumabvedotin是第一个以组织因素为导向的ADC，与实体瘤上表达的组织因素相结合。组织因子是一种跨膜糖蛋白，是体内凝血途径的启动因子。组织因子是外源性凝血级联反应的主要发起者，在肿瘤相关的血管生成、进展和肿瘤生存转移中起着关键作用。这是癌症的一个新目标，因为它通常在实体瘤(包括宫颈癌)上过度表达，并与不良的临床结果有关。Tisotumabvedotin靶向表达组织因子的细胞，送MMAE杀死癌细胞。
2021年9月20日，FDA加快批准tisotumabvedotin-tftv用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的成人复发性或转移性宫颈癌。这是第一个也是唯一批准用于治疗适应症的抗体药物偶联物。
03
Loncastuximabtesirine-lpyl(Zynlonta)
开发商：ADCTherapeutics
适应：大B细胞淋巴瘤：大B细胞淋巴瘤
载荷药物：SG3199(PBD二聚体)
载荷药物药理学：DNA烷基化修饰
靶标：CD19
单克隆抗体：IgG1
接头类型：酶裂解
FDA批准日期：2021年
CD19抗原是免疫球蛋白超家族中的膜糖蛋白，在B细胞发育的各个阶段都有表现。它被检测到大多数来自B细胞的恶性肿瘤。此外，CD19具有快速的内化动力学，不会进入全身循环，使其成为治疗B细胞恶性肿瘤的抗体药物偶联物(ADC)有用的治疗靶点。
Loncastuximabtesirine是一种抗体-药物偶联物，靶向人类CD19。它是一种人源化单克隆抗体，通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸接头与SG3199偶联，SG3199是吡咯并苯和二氮卓(PBD,pyrrolobenzodiazepine)二聚体细胞毒素。单克隆Igg1kapa抗体成分与位于B细胞表面的跨膜蛋白CD19相结合。SG3199小分子成分作为烷化剂（alkylatingagent）。Loncastuximabtesirine与CD19结合后，内化到细胞中，然后蛋白质水解裂释放SG3199成分。SG3199与DNA小沟结合，形成细胞毒性DNA链间交联，导致B细胞死亡。
04
Sacituzumabgovitecan(Trodelvy)
开发商：Immunomedics
适应症：复发性或难治性转移性疾病患者至少接受过两种治疗，转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成年患者
载荷药物：SN-38/camptothecin
负荷药物药理学：TOP1抑制剂
目标：TROP2
单克隆抗体：IgG1
接头类型：酸裂解
载荷/抗体比：7.6：1
FDA批准日期：2020年
Sacituzumabgovitecan是一种抗体-药物偶联物(ADC)，靶向表达TROP-2的癌细胞诱导DNA损伤介导的细胞死亡。该偶联物包括人源化抗TROP-2单克隆抗体(RS7-3G11，也称RS7)，通过水解CL2A接头化学连接到细胞毒性药物SN-38。
作用机制首先涉及RS7成分与TROP-2的结合，TROP-在各种癌症的细胞表面高度表达。RS7与TROP-2的结合导致抗体的快速内化，SN-细胞内可以通过CL2A接头的水解释放38。SN-38抗癌药物伊立替康（irinotecan）活性代谢物主要抑制DNA拓扑异构酶I，导致DNA损伤和最终细胞死亡。
05
Trastuzumabderuxtecan(Enhertu)
开发商：AstraZeneca/DaiichiSankyo
适应症:患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，基于抗HER2方案已接受两种或两种以上
载荷药物：DXd(deruxtecan)
负荷药物药理学：TOP1抑制剂
目标：HER2
单克隆抗体：IgG1
接头类型：酸裂解
载荷/抗体比：8：1
FDA批准日期：2019年
Trastuzumabderuxtecan是一种人源化抗HER2(人类表皮生长因子受体2)IgG1抗体，靶向HER2基因突变引起的癌症。该药物的小分子部分deruxtecan(DXd)是拓扑异构酶I抑制剂。它通过肽接头连接到抗体上。
Trastuzumabderuxtecan与恶性细胞上的HER2结合后，通过溶酶体酶的作用内化并发生接头裂解。裂解释放后，DXD会导致癌细胞中靶向DNA损伤和细胞凋亡，因为它可以通过细胞膜。
06
Enfortumabvedotin(Padcev)
开发商：Astellas/SeagenGenetics
适应症：局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者已接受PD-1或PD-L1抑制剂和铂治疗
载荷药物：MMAE
载荷药物药理：微管抑制剂
Nectin4目标：Nectin
单克隆抗体：IgG1
接头类型：酸裂解
载荷/抗体比：3.8：1
FDA批准日期：2019年
Enfortumabvedotin是一种抗体-药物偶联物。它包含一种针对Nectin-4的全人单克隆抗体，以及化疗微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，通过蛋白酶可切割的接头连接。
Nectin-它是一种细胞外粘附蛋白，在尿路上皮癌中高度表达。Enfortumabvedotin与表达Nectin-4的细胞结合产生的enfortumabvedotin-Nectin-复合物被内化到细胞中。一旦进入细胞，MMAE通过蛋白质水解裂解从enfortumabvedotin中释放出来，并继续破坏细胞内的微管，防止细胞周期，最终诱导细胞凋亡。
07
Polatuzumabvedotin-piiq(Polivy)
开发商：Genentech/Roche
适应症：复发或难治性(R/R)弥漫性B细胞淋巴瘤(DLBCL)
载荷药物：MMAE
载荷药物药理：微管抑制剂
靶标：CD79
单克隆抗体：IgG1
接头类型：酸裂解
载荷/抗体比：3.5：1
FDA批准日期：2019年
Polatuzumabvedotin由CD79b定向抗体称为单甲基auristatine。(MMAE)由微管破坏剂和可切割接头组成，将这两个组分结合在一起。CD79是由CD79a和CD79b组成的异二聚体。CD79和B细胞受体负责信号转导(BCR)几乎只在B细胞(包括恶性B细胞)上形成复合物。CD79b作为一个有前途的治疗目标，在B细胞受体的表达、运输和功能(如B细胞增殖和分化)中发挥着重要作用。
一旦抗体成分与CD79b结合，polatuzumabvedotin就会内化，溶酶体蛋白酶会裂解接头，释放细胞中的MMAE。MMAE是一种破坏微管的抗有丝分裂剂，对恶性B细胞有毒。它与微管结合，通过干扰微管蛋白和微管蛋白的聚合来抑制有丝分裂，并诱导细胞在分裂的B细胞中凋亡。
08
Moxetumomabpasudotox(Lumoxiti)
开发商：Astrazeneca
适应症：成人复发或难治性毛细胞白血病(HCL)
载荷药：PE38
靶标：CD22
单克隆抗体：IgG1
FDA批准日期：2018年
Moxetumomabpasudotox是一种针对CD22的ADC。与正常B细胞相比，CD22是一种在HCL(毛细胞白血病)细胞中密度较高的B淋巴细胞限制性跨膜蛋白。Moxetumabpasudotox与CD22结合后内化加工，释放毒素PE38。
Moxetumomabpasudotox中含有的毒素是假单胞菌外毒素A(PseudomonasexotoxinA,PE38)这种毒素抑制蛋白质翻译，导致高CD22表达的癌细胞凋亡。
09
Inotuzumabozogamicin（Besponsa）
开发商：Pfizer/Wyeth
适应症：急性淋巴细胞白血病，复发或难治性CD22阳性B细胞
载荷药物：ozogamicin/calichemicin
载荷药理学：DNA裂解
靶标：CD22
单克隆抗体：IgG4
接头类型：酸裂解
载荷/抗体比：6：1
FDA批准日期：2017年
细胞毒性抗生素Ninotuzumabozogamicin-acetyl-gamma-calicheamicindimethylhydrazide（N-乙酰-γ-通过4-(4-乙酰苯氧基)丁酸(乙酰丁酸)接头连接到人源化单克隆IgG4抗体上，由加利车霉素二甲基酰胺组成。
当抗体与B细胞表面的CD22受体结合时，该药物对CD22+B细胞淋巴瘤具有有效的细胞毒性作用。药物CD22复合物迅速内化到细胞中，形成核内体，然后与溶酶体融合。然后N-乙酰基-γ-加利车霉素二甲基酰肼在细胞内释放到酸性环境中。
N-acetyl-gamma-calicheamindimethydrazide是一种由棘孢小单胞菌自然产生的加利车霉素衍生物，不与抗体结合时对身体有毒。它通过将DNA的小沟与序列特异性相结合，并发生结构变化，以产生双自由基来介导细胞凋亡。氢原子从双链DNA磷酸二酯键中提取，导致DNA断裂和细胞凋亡。
参考来源：
1.Moore,K.N.etal.Areviewofmirvetuximabsoravtansineinthetreatmentofplatinum-resistantovariancancer.FutureOncol.2018,14,123-136.
2.Hong,D.S.etal.TisotumabVedotininPreviouslyTreatedRecurrentormetastaticCervicalCancer.ClinCancerRes.2020,26,1220-1228.
3.Zammarchi,F.etal.ADCT-402,aPBDdimer-containgantingdrugcongtetargetingCD19-expressingmalignancies.Blood.2018,131,1094-1105.
4.Hamadani,M.etal.FinalResultsofaphaseStudyofLoncastuximabTesirineinRelapsed/RefractoryB-CellNon-HodgkinLymphoma.Blood.2020,pii:474210.
5.FDAgrantsacceleratedapprovaltoloncastuximabtesirine-lpylforlargeB-celllymphoma.
6.Stein,R.etal.SpecificityandpropertiesofMAbRS7-3G11andtheantigendefinedbythispancinomamonoconalantibodyantibody.IntJCancer.1993.55,938-946.
7.Bailly,C.Irinotecan:25yearsofcancertrentment.PharmacolRes.2019,148,104398.
8.Tamura,K.etal.Trastuzumabderuxtecan(DS-inpatientswithadvancedHER28201a-positivebreastcancerpreviouslytreatedwithtrastuzumabemtansine:adose-expansion,phase1study.LancetOncol.2019,20,816-826.
9.FDAApprovedDrugProducts:Enhertu(fam-trastuzumabderuxtecan-nxki)forinjection,forintravenoususe.
10.Hanna,K.S.ClinicalOverviewofEnfortumabVedotinintheManagementofLocallyAdvancedormetastaticUrothelialCarcinoma.Drugs.2019,pii:10.1007.
11.FDAApprovedDrugProducts:Padcev(enfortumabvedotin-ejfv)forIVinjection.
12.Deeks,E.D.PolatuzumabVedotin:FirstGlobalApproval.Drugs.2019,79,1467-1475.
13.Assi,R.etal.PolatuzumabVedotin:CurrentRoleandFutureApplicationsintheTreatmentofPatientswithDiffuseLargeB-CellLymphoma.ClinHematolInt.2021,3,21-26.
14.FDAApprovedDrugProducts:POLIVY(polatuzumabvedotin-piiq)forinjection,forintravenoususe.
15.Park,J.H.etal.Targetedimmunotherapyforhairycellleukemia.JClinOncol.2012,30,1888-1890.
16.Thota,S.etal.InotuzumabozogamicininrelapsedB-cellacutelymphoblasticleukemia.EurJHaematol.2017,98,425-434.
17.Thota,S.etal.InotuzumabozogamicininrelapsedB-cellacutelymphoblasticleukemia.EurJHaematol.2017,98,425-434.
