近日，OncoC4(昂科免疫)宣布与BioNTech达成战略合作协议，共同开发OncoC4CTLA-4单抗ONC-392，OncoC4将获得2亿美元的预付款、未公开的里程碑付款和两位数的分级特许权使用费。
2亿美元的预付款足以让ONC-392在创新药Licenseout圈出名，CTLA-44可谓“大器晚成”：属于CTLA-4免疫检查点的“年轻一代”PD-1/L1早已混风生水起，甚至引发了“血雨腥风”内卷之争CTLA-但很少有人“问津”。
此次，ONC-392让CTLA-4再起波澜，“幕后玩家”也是博士刘阳和郑盼夫妇，有趣的是，夫妻俩玩创新药“江湖”的招式，不仅仅是CTLA-4。
前辈级靶点
“位”高“权”轻
世界上第一款用于治疗肿瘤的CTLA-4抑制剂是2011年3月经美国FDA批准上市的Yervoy，用于治疗晚期黑色素瘤。
然而，十多年过去了，如果阿斯利康的Tremelimumab没有在2022年10月获批上市，Yervoy几乎成为CTLA-4的“绝唱”。
从Yervoy上市以来的销售情况来看，虽然远不如“年轻一代”PD-1/L1相关药物，但“过”相对舒适，2021年全球销售额达到20.26亿美元。
数据来源：药智数据
但是Yervoy可以一路“活”下去，还要感谢免疫检查点的“后辈”PD-1/L1，2015年10月，美国FDA批准Yervoy和nivolumab用于BRAFV600野生黑色素瘤，然后Yervoy适应症一路开放。
截至2022年，Yervoy和nivolumab联合治疗已被批准用于各种给药方案中的六种不同适应症。从Yervoy多年来的销售情况也可以看出，Yervoy在2015-2016年的销量持续下滑，之后逐年增长。
十年后，“前辈”再次出山，依然要靠“后辈”来帮助“生活”。
虽然阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月和11月被美国FDA批准，但都是联合用药，用于治疗不可切除的肝细胞癌。(HCC)成年患者；联合durvalumab和含铂化疗治疗转移性非小细胞肺癌，无EGFR或ALK突变（NSCLC）成年患者，PD-L1是durvalumab的靶点。
前辈“混”的失望主要是因为疗效不显著，毒副作用概率高。阿斯利康的Tremelimumab也经历了磨难。辉瑞于2004年首次将Tremelimumab推向临床，但Ⅲ中期临床数据显示，其疗法不优于标准化疗，辉瑞于2008年终止了Tremelimumab晚期黑色素瘤的临床试验。阿斯利康于2011年获得辉瑞授权，在肺癌、尿路上皮癌、头颈癌等临床试验中多次失败。
CTLA-4被“年轻一代”压制了十多年，现在以2亿美元的预付款回到了舞台中心。值得一提的是，候选药物ONC-392的开发计划还包括各种实体瘤适应症的单一疗法。
刘阳和郑盼到底对CTLA-4进行了怎样的改造？
偏向虎山行
“双博侠侣”
说到CTLA-4，我们不得不提到在创新药“江湖”中徘徊多年的博士夫妇刘洋和郑盼。
2000年，刘洋和郑盼共同创立了Oncoimmune，2020年11月MSD以4.25亿美元收购了Oncoimmune，使“双博侠侣”在创新药“江湖”中一举成名。
当时是新冠肺炎疫情的第一年，全球各大药企都在争夺新冠肺炎药物的研发，MSD看中的是Oncoimmune的CD24FC，是203名受试者。ⅢSAC-COVID临床试验中期有效性分析结果显示，死亡或呼吸衰竭的风险降低了50%以上，恢复速度显著加快。
刘阳和郑盼夫妇实验室首次发现了CD24-Siglec10先天免疫检查点（Science，2009年)，他们成立的Oncoimmune自主研发了靶向CD24-Siglec10的第一种生物药物CD24Fc。
尽管美国FDA在2021年4月拒绝了CD24FCEUA申请，但CD24-Siglec10并未结束。根据对CD24-Siglec10信号通路的理解，昂科免疫设计了新一代Siglec激动剂AI-071用于治疗炎症性疾病。
图片来源：昂科免疫网站
与CD24FC相比，AI-理论上，071有更多的唾液酸糖化位点和更好的生物活性。值得一提的是，虽然人工智能-071的目标适应症是重症新冠肺炎肺炎，但也可能用于其他病原体引起的重症肺炎，目前正处于临床试验阶段。
图片来源：昂科免疫官方网站
回到CTLA-4，OncoImmune在被MSD收购后，拆分了一些与CD24Fc无关的资产，建立了OncoC4，并获得了5000万美元的MSD“入伙费”，OncoC4的核心产品是ONC-392，CTLA-4候选药物。
图片来源：昂科免疫官方网站
对于CTLA-4的发展，刘洋和郑盼夫妇走了一条不同于普通人的路，知道山上有虎，偏向虎山。
早在20多年前，刘洋就率先利用人源转基因小鼠通过体内筛选筛选抗人CTLA-4抗体，成功获得抗人CTLA-4单抗，抗肿瘤活性强，自由样副作用反应低。当时Yervoy已经处于临床阶段，刘洋觉得重复发展意义不大，于是终止了发展。
然而，Yervoy被批准上市后，由于临床安全问题，Yervoy受到了批评，其他制药公司的研发进展也是曲折的，CTLA-4的问题让刘洋和郑盼回到了之前的研究，并提出CTLA-4抑制剂是通过抗体FC受体介导的ADCC效应，有效去除高表达CTLA-4的局部调节性T细胞（Treg），全新的CTLA-4功能机制，消除Treg的免疫抑制效果，达到抗肿瘤效果。
图片来源：昂科免疫官方网站
基于CTLA-4的颠覆性机制，新一代靶向CTLA-4单抗药物ONC-392应运而生。CTLA-4在细胞内外循环而不被溶酶体降解，降低了CTLA-4耗尽引起的免疫疗法的毒性，提高了治疗的有效性。
值得一提的是，2022年4月，FDA授予ONC-392单药治疗PD-1/L1耐药转移性非小细胞肺癌（NSCLC）目前，ONC-392单药治疗晚期/转移性肝细胞癌、食管癌、胃癌、肛管癌的临床研究已获8个临床中心伦理委员会批准。
“前辈”级CTLA-4，能否不再需要“后辈”的庇护，值得期待。
未来抗体药
“大戏”更精彩
自1986年以来，FDA批准了第一种单克隆抗体药物OKT3（muromonab-抗体药物“战争”CD3拉开帷幕。
2022年，全球抗体药品市场规模达到2200亿美元，销售TOP10抗体药品，PD-1.默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo分别占据最大席位（nivolumab）。
值得注意的是，默沙东的Keytruda与“药王”Humira的年销售额差距已从2021年的35.08亿美元缩小到3亿美元，随着Humira专利到期，Keytruda将在2023年获得“药王”称号。
资料来源：贤集网
除了药王之争，CLTA-4更有意思，未来轮流“前辈”支持“后辈”。
阿斯利康的Tremelimumab最初被批准。由于联合用药的优势，CLTA-4和PD-1/L1的未来合作空间进一步扩大。2022年，Durvalumab销量为20.42亿美元，未来销量必将大幅增长。
同样值得期待的是，BioNTech与OncoC4的合作将CLTA-4的“友谊”推向何种高潮。
根据合作协议，Biontech计划将ONC-392与其专有的肿瘤候选产品相结合，评估互补的作用模式，以提高治疗效果，释放更多的患者。
根据Biontech产品管道，除了MRNA，CAR也布局了-T、双抗等。
图片来源：Biontech官网
此外，根据康方生物2022年的业绩预测，国内首款双抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4)上市仅6个月，销售额已达5.46亿元，CTLA-4是“英雄”之一。随着ONC-392的进步，ONC-4作用机制的新型CLTA-4候选药物不仅使CLTA-4在未来独树一帜，CLTA-4更有可能成为双抗或多抗的热门成员。
小结
新药“江湖”人才辈出，靶点兴衰易变，“江湖”事越精彩，创新越有价值，希望CTLA-4演绎更精彩！
参考来源:
1、相关药企官网
2、贤集网《2022年抗体药销售排名TOP50》
3、英文文献阅读《新药发现报告Ipilimumab》
4、目前，广州昂科免疫凭借CTLA-4和CD24的差异化布局，动脉网络“肿瘤免疫治疗风口”
