1986年，泰胃美全年销售额超过10亿美元，制药行业诞生了一个让无数公司向往的新词，“重磅炸弹”药（Blockbuster Drugs）。16年后，来自辉瑞的他汀类药物Lipitor以50多亿美元的年销售额刷新了“重磅炸弹”的天花板，并在当年的销售榜上名列前茅。
2012年，连续10届的“药王”Lipitor鞠躬谢幕，与年销售额92.65亿美元的新“重磅炸弹”Humira完成交接。到目前为止，世界医药销售史开启了新的篇章。
时间回到2000年，当时雅培首席执行官的White挥手，花费69亿美元收购了德国著名化学公司的巴斯夫（BASF）诺尔制药公司的子公司（Knoll），获得一种名为D2E7的在研药物。三年后，D2E7浴火涅盘，“Humira“名字重新出现，一路“克服困难”，终于在2012年登上了“药王”宝座。
2013年，雅培将公司分为两部分，一部分仍在经营传统业务，另一部分是艾伯维，一家专注于生物制药创新业务的新公司。因此，“药王”王冠被放置在艾伯维家中，这是十年（不包括新冠肺炎药物）。
01
“英雄垂暮”？
Humira于2002年12月获得FDA批准，成为世界上第一个批准上市的全人抗肿瘤坏死因子单克隆抗体（TNF-α活性单克隆抗体)。Humira于2003年9月获得EMA批准，并于2010年2月在中国批准进口。
TNF-α抑制剂主要用于类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）青少年特发性关节炎（JIA）治疗风湿性免疫性疾病。1998年，世界上第一个TNF-α抑制剂Infliximab(来自强生)被批准上市，开始使用TNF-α以抑制剂为主的生物制剂治疗类风湿性关节炎等风湿性疾病。
虽然Humira是FDA批准的第三个TNF-α抑制剂，但性能最好。自今年上半年首次获批以来，Humira累计销售收入超过2000亿美元，去年单年销售收入超过200亿美元。可以说，Humira是艾伯维成立以来最重要的收入来源。
然而，就在2019年第一季度，Humira的销量近年来首次下降，同比下降5.6%。其在欧洲市场的销量急剧下降或占很大比例。早在2018年，Humira在欧洲的专利就到期了，受仿制药的影响，Humira在欧洲的销量就开始下降。其实不仅仅是Humira，整个TNFF-α自2018年以来，抑制剂市场的销量一直在下降。
除了欧洲市场，Humira在中国的专利于2017年到期。然而，Humira在中国市场一直表现平平。由于价格高，Humira在中国患者中的使用率不到1%。去年，Humira在中国上市的8种适应症均进入国家医疗保险目录，价格也从每支7600元降至1290元。
在Humira的“主场”美国，其专利也将于2023年到期。安进将于明年1月下旬推出Humira仿制药，并计划重点关注教育、患者体验和现实世界的证据。辉瑞Humira仿制药Abrilada也获得FDA批准，用于治疗一些类风湿性关节炎、特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等炎症性疾病，将于2023年上市。此外，诺华、勃林格殷格翰等MNC的仿制药也在虎视眈眈。
02
为Humira而战
艾伯维在各个维度都高筑城墙，以捍卫Humira的市场独占权。
目前，世界上有10多种适应症，包括呼吸系统、眼科、神经系统、感染、肌肉骨骼系统、免疫调节、胃肠道系统、皮肤病、心血管系统、炎症等，其中类风湿性关节炎的适应症在世界上已有10多年。艾伯维仍在研究单一药物和联合治疗。
艾伯维除了扩大适应症外，还为Humira建立了坚实的专利丛林。到目前为止，艾伯维已经为Humira提交了大约250项专利申请，其中已经授予了130项专利，加强的专利保护确实将修美乐在美国的合法垄断地位延长了六年。即便如此，仍有不少仿制药企图“突破”堡垒，艾伯维近年来也在Humira仿制药的各种诉讼中奔波。
幸运的是，艾伯维与多家仿制药企业“和解”：先后与安进、三星Bioepis/默沙东、诺华、迈兰、辉瑞等9家公司签订授权和解协议。根据条款，这些制药公司可以生产和销售仿制药，但必须给予艾伯维一定的特权使用费；对于FDA批准的仿制药，必须推迟到2023年才能在美国上市。
值得一提的是，艾伯维还推出了一个名为“Humira Complete“患者支持计划包括提供护士、保险和注射培训，为患者提供超出药物本身使用价值的帮助。然而，目前还不清楚Humira Complete会带来多大的帮助。
尽管艾伯维尽最大努力捍卫Humira，但他终究抵挡不住时间。随着专利的“deadline“越来越近，艾伯维开始正视Humira最终将面临的挑战，并逐渐转移重心。
在过去的几年里，艾伯维一直试图减少对Humira的依赖。2019年，Humira的收入仍占其收入的一半以上，但今年上半年的比例已降至36%。
03
“继任者”
10月21日，艾伯维宣布，FDA已批准口服JAK抑制剂Rinvoq用于治疗肿瘤坏死因子（TNF）具有客观炎症迹象的活动性非放射性轴性脊柱关节炎，阻滞剂治疗反应不足或不耐受（nr-axSpA）成人。这是Rinvoq第六次获得FDA批准，也使Rinvoq成为第一种也是唯一一种在两种条件下都获得批准的药物。
Rinvoq的四种新适应症也在五个月内获得了FDA的批准，可谓是艾伯维的一颗闪亮的“新星”。
艾伯维对新型抗炎药IL-23抑制剂Skyrizi寄予厚望。目前，该药已被批准用于斑块状银屑病、银屑病关节炎、泛发性脓疱性银屑病、红皮病银屑病等适应症。它是所有IL-单抗产品中适应症数量最多的药物。2020年，Skyrizi还在中度至重度斑块型银屑病成人中进行了头对头III期疗效，击败了诺华的Cosentyx。
自商业化以来，这两个“继任者”并没有辜负艾伯维的委托，他们的收入迅速上升。2022年上半年，Rinvoq收入达到10.57亿美元，同比增长55.1%；第三季度销售额达到6.95亿美元，同比增长59.3%。今年上半年，Skyrizi的收入为21.92亿美元，同比增长75.7%；第三季度销售额达到13.97亿美元，同比增长75.4%。
Skyrizi和Rinvoq正在加速覆盖和超越Humira的适应症扩展。艾伯维预计，Skyrizi和Rinvoq的组合将在2025年为公司带来总收入150亿美元，或有望弥补Humira生物仿制药冲击带来的销售损失。
在免疫领域，艾伯维也有ABBV-154、ABBV-159、ABBV-599、ABBV-668等项目正在进行免疫介导性疾病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、类风湿性关节炎等临床试验。
艾伯维在拓展管道方面也在不断行动。今年10月20日，艾伯维宣布收购DJS Antibodies，获得其潜在的firstt in 溶血磷脂酸酸溶血class（LPA）目前正在开发LPAR1拮抗剂，用于治疗特发性肺纤维化和其它纤维化疾病。
今年6月，艾伯维宣布收购TNB-383B，Teneobio子公司Teneone及其主要候选人（BCMA/CD3双抗)。除了继续扩大其强势领域的血液瘤外，艾伯维还在眼科基因治疗和医学美容领域进行了布局：2020年5月，艾伯维宣布完成艾尔建设（Allergan）以630亿美元的交易价格获得其重磅医疗美容产品的收购是合适的。
04
乾坤未定
evaluate 在Pharma的一份报告中，Humira在2028年全球畅销药物TOP10名单中已经消失，但同样来自艾伯维的Skyrizi和Imbruvica也是其中之一。
显然，艾伯维正在为“药王”的交接做准备。Imbruvica作为一种口服BTK抑制剂，由强生和艾伯维共同开发和商业化。在中国，Imbruvica还被批准治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）。
然而，这些努力也令人沮丧。Rinvoq没有那么幸运地进入上述列表，这可能与FDA对所有JAK关节炎药物的黑框警告有关。尽管JAK抑制剂的安全性一直备受关注，但其市场在2021年仍接近90亿美元。根据弗若斯特沙利文的数据，预计2030年市场规模将上升至305亿美元，年复合增长率为8.0%。JAK抑制剂的潜力仍然很大。
除JAK外，IL12/23、IL17、近年来，IL4/13等新型靶点药物的市场规模也在加快。目前，在全球免疫药物市场，TNF-α尽管抑制剂的销量仍然处于前列，但市场已经过了顶峰，未来可能会继续萎缩。
退一步说，进入榜单的药物看似辉煌，但很多都会面临专利悬崖的压力。未来十年，BMS/Eliquis辉瑞、艾伯维/强生Ibrutinib、强生Stelarara、许多重磅药物，吉利德的Biktatvy，都将面临专利保护期后何去何从的问题。美国8月中旬通过的《减少通货膨胀法》（the Inflation Reduction Act，IRA），谈判Medicare(美国医疗保险)中药价格的影响尚不清楚。
发展新的适应症，保持原有的药物地位很重要，但寻找可能的多元化发展也是战略发展的重要组成部分。不难看出，近年来，跨国大型制药企业经常调整组织结构，或通过并购和合作扩大管道，寻求进一步发展。
去年9月，默沙东花费115亿元与Acceleron达成并购协议，并获得药物Sotatercept。今年10月，该药物用于肺动脉高压（PAH）STELLAR临床研究的IIII期达到了主要终点。8月下旬，诺华宣布将专注于创新药物，并计划剥离其制药部门山德士。今年9月，诺华在下一代生物疗法上投资了3亿美元，包括原料药和药物产品的开发。
除了药物本身的创新外，对“类器官”的研究也逐渐成为“热门财产”。类器官作为人体真实器官和生理系统的模拟，对临床精准医疗（为患者制定个性化治疗计划）和临床前药物研发具有非凡的价值。辉瑞、艾伯维、强生等MNC正在争夺该领域的布局。
今年8月，FDA批准了基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药(NCT04658472)进入临床试验，这是世界上首次批准未使用动物试验的药物进入临床试验。这意味着“类器官芯片”实验首次取代了传统的动物实验，并正式得到了官方的认可。若进展顺利，或将摆脱临床试验的一些限制，为药物研发带来突破。
没有一个目标是绝对“安全的”，满足未满足的临床需求是最重要的。没有药物可以永远是“药王”，但总会有药物成为“药王”。
老将不死，薪火相传。
参考文章：
1、As Humira's biosimilar reckoning looms，AbbVie pads case for immunology successor Rinvoq；fiercepharma
2、Humira获得全球单品“药王”称号，艾伯维在中国上市的产品和研发领域；贤集网
3、“药王”Humira双重霸主地位不保，TNF-α抑制剂市场有喜有忧；药智网
4、医药行业深度研究报告：自由和炎症治疗市场前景及研发趋势分析；未来智库
5、赛诺菲领先，恒瑞、百济、罗氏、默克布局，“类器官”成为全球研发的必争之地！；MedTrend医学趋势
