最近，SVBSecurities的一份分析报告显示，世界上一些顶级生物制药公司决定在过去两个季度削减约40个不同的免疫肿瘤开发项目。
改革后的临床试验失败、受试者入组困难、新的优先调整和FDA构成了几个原因。
根据SVBSecurities第四季度的统计，阿斯利康、百时美施贵宝、罗氏、杨森、拜耳、辉瑞、吉利德、艾伯维和默克减少了21个与各种新的和后续适应症相关的不同免疫肿瘤（immuno-oncology，IO）项目。
IO项目是什么材料，让全球制药巨头争先入局却匆匆退出圈子。借此机会，我们来看看IO疗法的前世和今生。
IO疗法的萌芽
1974年，白细胞介素（IL）-被发现在T细胞的分化和生长中起着至关重要的作用。T细胞的激活是抗病毒和抗肿瘤适应性免疫的关键事件，主要通过双信号完成。第一个信号是抗原特异性信号，包括T细胞表面受体（TCR）与抗原肽-主要组织细胞复合体（MHC）结合特异性。第二个信号是T细胞和抗原提供细胞（APC）表面刺激分子（CMs）交流介导。
科学家们在活化T细胞上发现了分子CD28、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）；2011年，首个针对CTLA-4的抗体ipilimumab被批准用于黑色素瘤治疗，成为首个免疫检查点（IC）抑制剂。
20多年前，京都大学TasukuHonjo的研究小组发现了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。PD-基因敲除导致小鼠出现自身免疫性疾病和异常激活的免疫细胞，表明它们具有免疫抑制作用。
除了手术、放疗、化疗和靶向治疗外，肿瘤治疗还有一种独特的方法─肿瘤免疫治疗。肿瘤免疫治疗主要通过调节机体免疫系统来实现抗肿瘤作用。早在19世纪，就尝试研究和治疗免疫与肿瘤的关系。然而，直到近五年，肿瘤免疫治疗才得到纠正，真正提高了肿瘤患者的生存期，从而获得了“神奇药物”的称号。
枪打出头鸟，IL-12首当其冲
IL-2是IO疗法领域的鼻祖，去年成为药企放弃的首选。
从阿斯利康开始，上个月宣布减少IL-12疗法，公司高管表示，这并不是因为"对IL-12缺乏信心"，但由于管道优化调整。
近日，阿斯利康发布了2022年财务报告，年总收入443.51亿美元，同比增长19%。
然而，新冠肺炎市场对相关产品销售的影响降低了Q4销量的4%。其中，新冠肺炎疫苗Vaxzevria销量为17.98亿美元，同比下降54%。从单个季度来看，Q4直接下降了95%。
为了快速填补新冠肺炎市场退热的影响，阿斯利康对管道进行了重大调整，删除了IL-12mRNA治疗MEDI9253等多个项目。
MEDI9253是IL-12重组新城疫病毒（rNDV），治疗实体瘤的临床I期试验目前正在与PD-L1联合进行。
图片来源：阿斯利康官方网站：
值得注意的是，这已经不是阿斯利康第一次紧急刹车了。事实上，去年11月，阿斯利康放弃了IL-12mRNA治疗的MEDI1191，将其权利归还给原所有者Moderna。
MEDI1191主要由局部IL-12驱动和诱导抗肿瘤活性引起。放弃的原因是Ⅰ该药物与PD-L1抑制剂在期试验中的联合疗效有限。
据悉，MEDI1191联合PD-L1抑制剂治疗晚期实体瘤效果不佳。根据2022年AACR公开数据，31例联合治疗患者中，只有3例部分缓解，10例患者病情稳定。
但不仅是阿斯利康退出了IL-12组，还有很多人在聊天。
2月7日，阿斯利康宣布研发管道调整前两天，百时美施贵宝宣布将另一种IL-12候选药物(DF6002)的项目权益退还给Dragonfly。
2020年8月19日，BMS宣布将获得DF6002的全球独家许可，由Dragonfly公司开发。DF6002是一种由IL-12细胞因子与FC融合而成的融合蛋白，具有延长的半衰期。
根据协议，Dragonfly将获得4.75亿美元的预付款，并有资格获得后续里程碑付款和未来产品销售的份额。
然而，BMS认为IL-12项目(DF6002)的临床表现并没有达到预期，但Dragonfly并没有购买，Dragonfly表示:“该公司很高兴收回该资产，目前在临床前模型和临床表现都令人满意。”
今年年初，默克(MerckKGaA)PDSBiotechnology以最高1.21亿美元的价格获得肿瘤靶向IL-12融合蛋白M9241的全球独家许可。
SVBSecurities在最近发布的消息中指出：“IL-12项目的暂停证实了治疗性细胞因子开发的持续挑战——尽管如此，阿斯利康仍然积极希望寄托在HOWL和其他有肿瘤条件平台的公司，因为阿斯利康认为这些挫折归咎于非条件IL-12治疗窗口不理想。”
远不止IL-2
SVBSecurities还提到，上一季度面临困难的另一个领域是T细胞接合器双特异性药物"从血液恶性肿瘤扩展到更难治疗的实体肿瘤环境"。
比如，艾伯维暂停了前列腺肿瘤特异性抗原CD3TCE的一期试验，以及强生公司的另外两项试验。
根据SVBSecurities的消息，百时美施贵宝上季度淘汰的IO项目数量在同行中排名第一。除了IL-2被抛弃外，另外两个CTLA-4项目也被切断，其中一个来自与Cytomx的合作项目(Probody抗体)是Yervoy"掩蔽肽"版本。此外，BMS还终止了一项潜在的CAR-T疗法I期试验，即JCAR024，原因是"招聘速度慢"，SVBSecurities称之为"与第一代实体瘤自动CAR-T项目遇到的挑战一致"。
此外，BMS还减少了STING激动剂周围的所有工作，SVBSecurities将其归因于
在PK(瘤内和静脉)中，这是一个有巨大困难的药物靶点、细胞渗透性和ENPP1水解的敏感性很复杂；BMS不相信任何STING激动剂，包括BMS，可以有效地验证人体的STING假设。”
与此同时，辉瑞暂停了基于溶瘤病毒的疫苗项目，SVBSecurities指出，“该疫苗的临床疗效和/或局限性与当前溶瘤病毒疫苗的注射和给药一致；仅10名患者入组后，对晚期实体瘤的一期试验按下暂停键。”
葛兰素史克和赛诺菲也在第三季度淘汰了IO项目，其中包括在新领导层任职后，葛兰素史克进行了工作"战略审查"，基于TCR-T细胞疗法的临床项目决定终止。
诺华在第三季度停止了仅在美国开展的替雷利珠单抗研发项目，用于鼻咽癌一线治疗。SVBSecurities指出，FDA不愿意授予有限数量的美国患者参与或没有美国患者参与的临床试验批准。但诺华仍计划在欧盟努力获得雷利珠单抗批准。
诺华暂不计划向FDA提交替雷利珠单抗一线鼻咽癌或联合化疗一线非小细胞肺癌的批准，这标志着PD-1检查点的抑制剂在美国的监管方面遇到了挫折。诺华表示，他仍然有信心为雷利珠单抗，并期待着将其推向市场，并将优先考虑美国的其他适应症，扩大开发项目，进一步研究新的潜在协调组合。
结语
技术是一项好技术，不谈价格，是患者的福音。但现在的现实是，作为一种商业产品，对于大型制药企业来说，收入是不够的，只能先行。
优化和调整产品管道是Biotech最害怕但最有可能前往的未来。形势比人强。放下幻想，面对现实，尽力让自己顺利度过这个寒冬，可能是Biotech的当务之急。
