前列腺癌是世界上男性的第二常见癌症，也是世界上男性肿瘤死亡的第五大原因。
此外，晚期前列腺癌患者的预后特别差，五年生存率仍然很低。虽然PARP抑制剂和雄激素受体抑制剂在晚期前列腺癌的治疗方面取得了良好的进展，但对于患者来说，新的治疗方案仍然存在巨大的不满足医疗需求。
据《NatureReviewsDrugDiscovery》根据一篇文章的分析，2020年前列腺癌市场将达到112亿美元，到2029年这一数字将达到301亿美元。
然而，面对如此巨大的市场，开启癌症治疗新时代的免疫治疗，绞尽脑汁也未能进入这条轨道。即使是PD-1抑制剂中的国王K药物，面对前列腺癌也是四战四败。
如果时间回到十多年前，当时的研究人员可能不会认为前列腺癌的战斗会如此艰难。毕竟，世界上第一个癌症疫苗是在前列腺癌领域诞生的。
无论是宏大的故事开头，还是耀眼的药王头衔，似乎都与药物的最终临床成功无关。
01
免疫疗法屡战屡败
前列腺癌的生长和进展取决于雄激素，因此目前前列腺癌的治疗主要是通过雄激素剥夺来阻断体内雄激素（睾丸激素）的供应。
然而，对于一些患者来说，即使雄激素剥夺治疗后，患者的睾酮水平也很低，但肿瘤仍在进展，成为转移性阻力前列腺癌（mCRPC），癌细胞扩散到前列腺以外。
在临床试验环境中，MCRPC患者的总生存期约为3年，实际上更短。大约一半的MCRPC患者可能只接受一种有效的治疗，后续治疗的好处逐渐减少。
MCRPC是一种预后较差的更严重、更晚期的癌症。因此，前列腺癌患者迫切需要新的治疗方案。
这就是免疫疗法进入前列腺癌的机会。事实上，早在2010年，免疫疗法就开始了战斗前列腺癌的第一枪。当时，世界上批准的第一种癌症治疗疫苗被批准上市治疗前列腺癌。
与对照组相比，临床试验结果显示，sipuleucel-T将患者的总生存期延长了4.1个月。这一数据并不令人惊讶，仅限于无症状或轻微症状的早期CRPC人群。
本来以为这将是免疫疗法进入前列腺的开始，没想到开始就是巅峰。从那以后，其他免疫疗法，无论是CTLA-4抑制剂还是PD-1抑制剂，在前列腺癌的战斗中都以失败告终。
以CTLA-4抑制剂Ipilimumab为例，在MCRPC患者的两项III期研究中，都没有显示出总生存期的改善。
也许你会说，CTLA-抑制剂不够强，不足以代表免疫疗法的整体水平。那么，免疫之王K药的失败可能更能解释这个问题。
在名为KEYNOTE-199的临床试验中，即使对于PD-L1阳性MCRPC患者，K单药的客观缓解率也只有5%。
当然，面对潜在的前列腺癌市场，K药物不会轻易放弃。K药物还推出了多种联合疗法，包括PARP抑制剂、多烯紫杉醇、雄激素剥夺疗法、恩扎卢胺和雄激素剥夺疗法。
不幸的是，这些联合疗法的临床试验都没有得到有意义的结果。
2022年3月15日，用于MCRPC患者III期临床试验的K药与PARP抑制剂奥拉帕利联合治疗，不仅没有表现出更好的效果，还增加了不良事件的发生率。
要知道K药和PARP抑制剂都是各自领域的佼佼者，其中PARP抑制剂已经批准单药治疗前列腺癌，但现在强强联合还没有显示出1+1＞2的效果也让市场怀疑免疫疗法在前列腺癌中的作用。
这次失败只是一个开始，然后在K药联合多西他赛、恩扎鲁胺和雄激素剥夺治疗前列腺癌的III期临床试验以失败告终。
就在2月28日，K药迎来了第四次失败。到目前为止，K药全军覆没了前列腺癌的战争。
02
免疫疗法路上的“拦路虎”
免疫疗法为癌症治疗打开了一扇新的大门，成千上万的患者受益。然而，免疫疗法在前列腺癌领域已经存在了很长时间。限制免疫疗法在前列腺癌中发挥作用的因素是什么？前列腺癌本身的复杂性似乎是免疫治疗前列腺癌道路上最大的“障碍”。
首先，前列腺癌的肿瘤突变负荷较低。
肿瘤突变负荷，简单理解就是癌细胞中突变的数量。这一指标与免疫疗法的反应性密切相关。
肿瘤突变负荷越高，癌细胞就会表达更多的新抗原。这些新的抗原可以被细胞毒性T细胞识别，细胞毒性T细胞被免疫检查点抑制剂激活，产生更强的免疫反应。
在前列腺癌中，肿瘤突变负荷明显低于其他免疫反应性癌，如非小细胞肺癌和黑色素瘤。这是前列腺癌对免疫治疗响应率低的原因之一。
其次，前列腺癌是一种冷肿瘤。
我们知道，为了更好地生存，肿瘤将为自己创造一个适合生长的土壤，即肿瘤微环境。肿瘤微环境不仅能抑制周围细胞的免疫，还能帮助肿瘤细胞避免免疫攻击。
然而，不同肿瘤的免疫微环境也有所不同。根据肿瘤微环境的差异，我们可以将肿瘤分为热肿瘤和冷肿瘤。其中，T细胞浸润相对丰富，免疫检查点在这种环境下反应较强。但缺乏冷肿瘤T细胞，对免疫治疗反应较弱。
不幸的是，前列腺癌属于后者。前列腺位于泌尿道，与许多传染性生物接触。为了不过度反应这些生物，前列腺组织中不会有太多的免疫细胞。因此，前列腺癌很难对免疫治疗产生强烈反应。
除上述因素外，当然，PD-1/PD-L1表达水平、免疫微环境中的慢性炎症等因素也或多或少影响了免疫治疗对前列腺癌的影响。
03
从失败中汲取前进的力量
创新药物研发可能是最能体现“失败是成功之母”真谛的领域。
以今天主宰药坛的“风云药物”MRNA疫苗为例，今天的发展也是在几次失败的经验中积累起来的。
前列腺癌药物的研发也是如此。虽然免疫疗法还没有找到突破的方向，但只要有人仍在探索，就会有时间找到方向。
事实上，第一次免疫联合疗法正在撕开这个无尽的夜晚。例如，癌症疫苗和其他免疫检查点抑制剂的组合疗法。
PROSTVAC-VF是一种以PSA(前列腺特异性抗原)为目标的病毒疫苗。虽然它的临床数据在第三次临床试验中并不令人满意，但它在与免疫抑制剂结合后显示出潜力。
2022年6月，NCI、NIH公布了该疫苗与O药+Y药物联合治疗MHSPC(转移性激素敏感性前列腺癌)一期试验的临床数据。结果表明，中位总生存期为22.6个月（OS）未达到，2年OS率为75%。在安全性方面，治疗过程中无4级或4级以上的不良反应。
另一个例子是，Biontech的BNT112也是治疗前列腺癌的MRNA疫苗。目前，它在1/2的临床试验中使用单一药物或与PD-1抑制剂治疗前列腺癌患者。
此外，双抗也试图击败前列腺癌。例如，安进开发了一种PSMAxCD3双抗AMG-160，一只手与CD3结合，另一只手抓住前列腺癌表面的PSMA抗原，使T细胞与癌细胞聚集在一起，T细胞攻击前列腺癌细胞。
在I期临床研究中，68.6%的患者在所有剂量组中显示PSA下降。除了单药，AMG160和K药联用的研究也在进行中。
我们还没有标准的答案来解决免疫疗法如何打败前列腺癌的问题，但我们从失败中汲取力量，推动制药公司不断探索。当夜晚逐渐消退时，免疫疗法也将找到出路，为前列腺癌患者带来新的希望。
