3月15日，致力于蛋白质疫苗开发重组的康乐卫士登陆北交所，成为a股“国产九价HPV疫苗第一股”。
上市前，作为国内研发进展最快的九价HPV疫苗制造商之一，康乐卫士的一举一动都备受关注。它也是一流市场的明星项目。它曾获得工业投资者天狼星集团和国内著名风险投资的天使轮投资。
康乐卫士自2008年成立以来，以疫苗抗原结构设计为核心技术，建立了从抗原结构设计、重组蛋白表达到疫苗工程化、试生产和有效性评价的疫苗开发全过程技术平台，拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三种表达系统，先后安排了10个重组人类疫苗研究项目，涵盖了人类易感染的各种病毒。
其中，康乐卫士开发的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗(女性适应症)和九价HPV疫苗(男性适应症)已进入Ⅲ在临床研究阶段，15价HPV疫苗已获得国家食品药品监督管理局的临床试验批准通知，其他类型的重组疫苗，如多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗和带状疱疹病毒疫苗，也进入了临床前的关键研究阶段。
据了解，康乐卫士计划以IPO为契机，进一步加强HPV疫苗的开发和商业化。自2025年以来，康乐卫士将完成各种HPV疫苗的商业化。
九价HPV疫苗仍然很难找到
HPV疫苗自2006年首款产品上市以来，长期供不应求，奇货可居。
HPV疫苗无疑是生物技术领域罕见的非凡产品。无论走到哪里，它都吸引了全世界女性的注意。从GSK二价HPV疫苗CERVARIX®四价HPV疫苗GARDASIL到默沙东®、九价HPV疫苗GARDA®9.HPV疫苗几乎上市就是爆款。
事实上，与大多数生物技术相比，HPV疫苗技术已经发展得足够快，产品也保持了高速迭代。到目前为止，除上述CERVARIX外，全球上市的HPV疫苗只有5种。®、GARDASIL®、GARDASIL®9等进口HPV疫苗，一批国产HPV疫苗纷纷上市补位，如万泰生物二价HPV疫苗新可宁®、沃森生物子公司上海泽润二价HPV疫苗沃泽惠®，为适龄女性提供更多样化的可选方案。
然而，层出不穷的产品总是赶不上需求的扩张。这无疑是全球HPV疫苗开发者的甜蜜负担。以人们最渴望的九价HPV疫苗为例，默沙东首先掌握了这种疫苗的供应能力，在商业上取得了巨大的成功。根据最新年报，2022年默沙东全球业绩大幅增长，宫颈癌疫苗Gardasilil®/Gardasil®销售额68.97亿美元，同比增长22%，这主要是由于美国以外的需求增长，尤其是中国。
如此巨大的HPV疫苗市场空缺自然吸引了大量强大的企业花费大量资金开发相关产品。仅在中国，据统计，截至2022年底，已有20种HPV疫苗处于临床研究阶段。其中2价疫苗3种，3价疫苗1种，4价疫苗5种，6价疫苗1种，9价疫苗6种，11价疫苗14价疫苗15价疫苗17价疫苗1种，R&D竞争激烈。
其中，康乐卫士、瑞科生物、万泰生物、沃森生物、博威生物等5家公司是九价HPV疫苗研发进展迅速的热门企业，其相关研发管道已进入III期临床试验阶段。然而，根据披露的数据，这些国内企业开发的九价HPV疫苗最早会进入市场，直到2026年左右。
这背后的原因是，在HPV疫苗上市之前，有许多棘手的问题需要解决，包括R&D周期长、生产技术要求高、审批销售环节监管高等。任何HPV疫苗制造商都需要经过长期的开发和优化，以稳定输出安全有效的HPV疫苗。
康乐卫士是中国最早布局HPV疫苗产业化技术的企业之一。公司早期创始人陈晓江教授、刘永江教授、马润林教授是同学，专注于结构生物学。其中，陈晓江教授是世界著名的结构生物学家。他是世界上第一位分析HPV病毒三维结构的科学家。在此基础上，他们在大肠杆菌中有效表达了HPV五聚体蛋白的世界级问题，为公司开发HPV疫苗奠定了基础。
根据招股说明书，研发人员占康乐卫士全体员工的一半以上，公司对HPV疫苗开发的资金投入也逐年增加。经过十多年的发展，基于核心乳头瘤病毒壳蛋白专利，包括抗原设计技术平台、基因工程和蛋白质表达技术平台、疫苗工程技术平台和重组疫苗效果评价技术平台，建立了多元化的技术平台，开放了HPV疫苗从设计、开发到大规模生产的许多关键环节。
例如，大多数工程表达的HPV病毒外壳蛋白折叠不正确，因此不能产生针对HPV病毒的特殊保护抗体。即使通过包含体纯化、蛋白质复性等步骤，也可以得到正确的病毒样颗粒，但复性过程复杂，蛋白质得分率低。
基于HPVL1病毒样颗粒的三维结构，康乐卫士在有效保留L1病毒样颗粒免疫原性的前提下，在表达和纯化过程中，主要以折叠正确的可溶性L1五聚体的形式存在。同时，该过程还减少了L1杂乱多聚体的形成，降低了L1蛋白的纯化难度，有利于提高纯化收率和产量，避免了L1病毒样颗粒稳定性缺陷引起的L1末端氨基酸残基降解，提高了HPV疫苗的产品质量。
另一个例子是，大肠杆菌表达HPV病毒壳蛋白，虽然有少量折叠正确的可溶性聚合物，但从细胞破碎液捕获困难，康乐卫士在结构层面改变HPV壳蛋白表达载体控制元件，优化编码序列，实现高水平的可溶性表达，降低工艺复杂性，解决低收率等问题。
渗透率不到5%，
HPV市场有多大的想象空间？
即使在今天，全球HPV疫苗市场仍然是一片蓝海。
在所有与肿瘤发病有关的病毒中，人们对人乳头瘤病毒，即HPV的致病性进行了彻底的研究。大量数据证明了HPV感染与宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、口咽癌与其他头颈癌、生殖器疣等严重疾病的关系。
例如，根据Frost和Sullivan的数据，发现99%的宫颈癌、88%的肛门癌和77%的阴道癌与HPV感染有关；在美国，99%的宫颈癌、91%的肛门癌和75%的阴道癌是由HPV感染引起的。
其中，宫颈癌一直是女性健康的令人印象深刻的杀手。根据世界卫生组织的数据，宫颈癌是15-44岁女性中的第二大恶性肿瘤。2020年，全球新发病例约60万，死亡人数高达34万。很长一段时间以来，各国都在探索用各种方法消除宫颈癌。
2020年11月，世界卫生组织发布了《全球加速宫颈癌消除战略》，提出90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。到2020年底，全球已有110个国家和地区将HPV疫苗纳入其常规国家免疫计划。
自HPV疫苗上市以来，由于发达国家HPV疫苗接种率的不断提高和发展中国家引进的HPV疫苗接种项目，全球HPV疫苗市场迅速扩张。
据Frost&Sullivan统计，2016年至2020年，全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长到42.2亿美元，年均复合增长率为16.2%。在中低收入国家HPV疫苗渗透率上升、疫苗接种扩大到适龄男性的推动下，全球HPV疫苗市场规模预计将于2025年和2031年。分别达到105.2亿美元和168.2亿美元。
在中国，HPV市场的增长速度更加惊人。2017年至2020年，我国HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长到135.6亿元，年均复合增长率高达143.43%，远高于全球市场。据Frost和Sulllivan统计，2020年，HPV累计疫苗接种率仅为3.61%，而2017年，HPV累计疫苗接种率仅为0.15%。
渗透率极低，为国内HPV疫苗企业提供了充足的生长空间。
目前，在国内HPV疫苗市场，默沙东提供的HPV疫苗仍占主导地位，占市场份额的90%以上。随着我国HPV疫苗的不断发展，国内替代进口趋势明显。预计未来五年，几种HPV疫苗将完成临床试验并申请上市销售。与进口HPV疫苗相比，国产品种性价比更高，能够与之形成有效竞争。
从康乐卫士公布的临床数据可以看出，在GARDASIL®GARDASIL®康乐卫士的九价HPV疫苗在头对头试验中表现出了相似的安全性和有效性。
九价HPV疫苗和GARDASIL®对照数据
数据来源：招股说明书：招股说明书
值得注意的是，目前我国批准的HPV疫苗产品主要针对女性适应症，但HPV疫苗除了对HPV感染引起的女性疾病有显著的预防作用外，还可以保护一些HPV感染引起的男性癌症和病变。鉴于人乳头瘤病毒感染主要是性传播，促进适龄男性接种人乳头瘤病毒疫苗有助于尽快实现WHO加速宫颈癌消除的全球战略目标。世卫组织和一些发达国家发布的监管指导文件建议，在满足主要目标群体的疫苗接种需求后，可以考虑为学龄男性接种HPV疫苗。英国、加拿大、爱尔兰等国家已将青少年男性HPV疫苗接种纳入国家免疫计划。
截至今日IPO，康乐卫士开发的九价HPV疫苗(男性适应症)已完成I期临床试验，并已启动Ⅲ临床试验。上市后，主要用于预防男性肛门癌、生殖器癌、尖锐湿疣等高危HPV病毒持续感染引起的疾病。中国9-45岁的男性有3.44亿人，因此国内市场空间巨大。康乐卫士九价HPV疫苗是首款进入男性适应症的疫苗Ⅲ国内关键保护效果临床研究的HPV疫苗一旦上市，将占据男性市场先机，结合女性市场，将在现象级市场掀起新的变化。
管道布局多样化
除HPV疫苗外，康乐卫士还开发了覆盖多种高致病性病毒的新型生物疫苗，如多价诺如病毒疫苗和呼吸道合胞病毒疫苗。
康乐卫士正在研究管道
数据来源：招股说明书：招股说明书
其中，康乐卫士基于基因工程技术开发的多价诺如病毒疫苗重组，采用酵母表达系统，已基本完成疫苗小试验工艺研究，正准备开发中试生产工艺。预计2023年将提交多价诺如病毒疫苗重组的IND申请。
根据Frost&Sullivan的数据，诺如病毒每年导致全球约6.85亿人患病，其中约2亿人患有5岁以下儿童，约3.5万人死亡。诺如病毒感染带来的疾病负担充分凸显了开发防治药物的必要性，但市场上主要采取非药物干预措施，目前诺如病毒没有疫苗或特殊抗病毒药物。
此外，呼吸道合胞病毒（RespiratorySyncytialVirus，RSV）感染可引起毛细支气管炎、肺炎、喉炎、气管炎、哮喘等严重呼吸道症状，是儿童、老年人和免疫力低下者易感染的病毒。据统计，2岁以上的年龄超过95岁％所有的孩子都感染了RSV。RSV感染是一个月至一岁儿童死亡的主要原因之一，仅次于疟疾。老年人感染RSV常导致阻塞性肺病恶化，并伴有心肺并发症。帕丽珠单抗临床上（Palivizumab）和利巴韦林（Ribavirin）用于治疗RSV感染引起的严重疾病。目前，世界上还没有RSV疫苗获批上市。
基于RSV病毒F蛋白融合前构象的三维结构，康乐卫士设计并重组了关键抗原结构区域，并制备了重组RSV候选疫苗。如果康乐卫士RSV疫苗研发成功，将有效减轻RSV感染引起的疾病负担。预计康乐卫士将于2023年完成临床前研究，并提交临床试验申请。
同时，康乐卫士计划于2023年提交IND申请，重组带状疱疹疫苗、多价手足口病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。
此外，康乐卫士与成达生物合作开发的15价HPV疫苗项目涵盖了世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）13种HPV高风险类型表明科学界已达成共识。与九价HPV疫苗相比，十五价HPV疫苗可将宫颈癌的预防范围从90%提高到96%以上，进一步减轻HPV感染可能带来的疾病负担，并获得临床试验批准。
工业化。据报道，康乐卫士在云南昆明布局的重组疫苗临床产业化基地已于2021年初开工建设。在此基地中，康乐卫士计划投资11亿元建设HPV三价九价疫苗、多价诺如病毒疫苗等生产车间，为后续重组疫苗商业化后提供稳定的大规模生产能力。
康乐卫士在积极布局国内市场差异化的同时，也启动了HPV疫苗的国际化战略。据了解，2021年，康乐卫士与俄罗斯制药集团就在俄罗斯开发和商业化九价HPV疫苗达成正式合作协议，同时与比尔、梅林达·盖茨基金会和帕斯合适的卫生技术组织达成合作协议（PATH）保持有效沟通，积极响应世卫组织HPV疫苗国际采购计划。
从HPV病毒壳蛋白制备发明专利，到国内九价HPV疫苗，康乐卫士花了15年的时间完成了第一次旅程，随着核心产品上市，我们期待着生物技术公司，包括康乐卫士，为人类健康提供更多更好的解决方案。
