赛诺菲，3月13日（Sanofi）宣布将以每股25美元的现金收购总部位于美国的ProventionBio，其股权价值为29亿美元。收购成功后，赛诺菲的全资子公司将与ProventionBio合并，预计将于今年第二季度完成收购。
通过这次收购，赛诺菲将在去年11月获得FDA批准的Provention第一款延缓1型糖尿病(T1D）Tzieldd发作药物（teplizumab）。受此消息影响，Provention在13日美国股市初暴涨243.73%，报23.03美元。
Teplizumab上市历程波折。
Teplizumab是针对T细胞表面CD3抗原的单抗，结合效应T细胞表面CD3抑制T细胞对胰岛的影响β细胞的攻击可以保护胰岛β细胞不受损伤。经过氨基酸修改后，Teplizumab的Fc段形成了Fc受体的非结合区域，减少了与补体和Fc受体的结合，从而减少了相关的毒性反应。Teplizumab于2022年11月17日获得FDA批准，延缓8岁及以上成人1型糖尿病(T1DM）由Ⅱ期向Ⅲ期的进展。值得一提的是，Teplizumab是第一种被批准用于适应症的药物。
T1DM是一种自身免疫性疾病，其发病机制是免疫系统错误攻击胰岛β细胞，导致大部分胰岛β细胞损伤严重，导致胰岛素分泌不足，身体无法维持正常血糖水平。据推测，全球可能有230万人患有T1DM，中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人。T1DM患者除长期注射胰岛素外，治疗选择有限，Teplizumab的批准可能会改变T1DM的治疗范式。
然而，Teplizumab的研发和上市并不顺利。Macrogenics最初开发了Teplizumab。2007年，礼来从MacroGenics引进了Teplizumab，预付款4100万美元，里程碑2亿美元。但是三年后，礼来停止了合作研发，因为Teplizumab的一项III期临床试验没有达到主要研究目的。然而，Macrogenics并没有放弃。经过两年的随访，研究人员发现Teplizumab可以显著减缓受试者C-肽的减少。
这一发现引起了ProventionBio的关注。2018年，Provention从Macrogenics手中购买了Teplizumab。2019年，Provention公布了Teplizumab的II期研究结果。数据显示，Teplizumab可以将高危T1DM患者的发病时间延迟两年以上，安全性好。2021年初，Provention向FDA提交了Teplizumab上市申请。
然而，在评估了公司提交的PK/PD桥接研究后，FDA拒绝了Teplizumab的上市申请，因为它认为在研究中评估的两种药物的PK谱是不可比的。
2022年2月，Provention再次向FDA提交上市申请，随后FDA审查延期，PDUFA日期定于2022年11月17日。在此期间，赛诺菲与Provention达成合作协议，共同推动teplizumab的商业化。最终，Teplizumab于2022年11月17日获得FDA批准，推迟8岁及以上成人T1DMⅡ期向Ⅲ期的进展。
本批准是基于随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。结果显示，随访51个月后，Teplizumab治疗组共计76例受试者。（n=44)45%最终被诊断为3期T1DM，安慰剂治疗组（n=32)这个比例是72%。此外，Teplizumab治疗组患者的疾病进展为50个月，对照组为25个月。这些数据表明，Teplizumab的治疗可以显著延缓T1DM的病情进展。
目前，Teplizumab正处于PROTECTIIIII期试验中，预计将在2023年下半年取得顶级成绩。
赛诺菲在战略调整中
离开和扩展糖尿病领域
作为全球糖尿病治疗领域的创新者和领导者，赛诺菲也是世界上第一家生产胰岛素的公司之一。自1923年生产第一款胰岛素产品以来，赛诺菲通过不断创新为胰岛素研发带来了许多突破。
2000年，赛诺菲推出了王牌产品Lantus(甘精胰岛素，来得时)，其销售峰值一度达到70亿美元。赛诺菲在全球胰岛素市场占有率接近40%的高峰期。2015年，赛诺菲推出了Lantus升级版——Toujeo(甘精胰岛素，来优时)。Toujeo除了含有三倍浓度的甘精胰岛素外，更大的设计亮点在于其胰岛素释放过程，速度更平缓。因此，低血糖的风险低于Lantus。Toujeo的上市进一步扩大了赛诺菲胰岛素的市场份额。
长期以来，糖尿病业务一直是赛诺菲最大的部分之一。然而，在Lantus和Toujeo推出后，赛诺菲的表现并不好。Lixisenatide(利西拉来)和Insulinglulisine(谷赖胰岛素)两款产品销售疲软，不足Lantus的零头。2015年到期后，王牌产品Lantus核心专利的市场份额逐渐被仿制药瓜分。Lantus在2017年的全球销售额已降至56.5亿美元。
在后续管道方面，与诺和诺德以及礼来的GLP-1重磅炸弹相比，赛诺菲引进的合作项目屡屡失败，包括与Lexicon合作开发的SGLT1/2抑制剂Zynquista。Zynquista的活性药物成分是sotagliflozin，这是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-1/SGLT-二、双效抑制剂；其中，SGLT-主要负责胃肠道葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责肾脏葡萄糖的再吸收。该药由Lexicon开发，赛诺菲于2015年11月与Lexicon达成17亿美元授权协议，获得全球独家权利(日本除外)。然而，由于Zynquista在三个III期的临床表现不同，赛诺菲于2019年向Lexicon发出通知，宣布将终止Zynquista在所有全球1型和2型糖尿病项目中的开发、制造和商业化合作。
值得注意的是，Zynquista在失去专利保护后被赛诺菲视为重建其糖尿病轨道计划的关键产品。最后，赛诺菲在糖尿病领域没有牌照，逐渐被竞争对手诺德和礼来拉开了差距。
2019年12月，赛诺菲新任CEOPaulHudson上任后，宣布停止对糖尿病和心血管新药的研究，转向自身免疫和肿瘤领域。
尚不清楚赛诺菲是否能恢复一场比赛，但这似乎意味着赛诺菲可能会回到糖尿病的大市场，并在未来点燃新的硝烟。
还有值得期待的新药
SoliquaTMM创新药物在糖尿病新药研发方面（iGlarLixi）作为赛诺菲最新的糖尿病产品，与基本胰岛素相比表现突出。iglarlixi是一种固定比例的甘精胰岛素和利司那肽复方制剂，兼顾疗效和安全性。
全球III期临床试验数据显示，在口服降糖药、基础胰岛素或GLP-1受体激动剂治疗但血糖水平控制不良的糖尿病患者中，IGlarLixi比基础胰岛素或GLP-1受体激动剂具有更显著的降低糖化血红蛋白水平的效果，患者达到标准的比例更高。在安全性方面，iGlarLixi不会增加低血糖和体重增加的风险，而不是基本胰岛素；与GLP-1受体激动剂相比，iGlarLixi引起的胃肠道反应较少。此外，iGlarlixi每天给药一次，大大提高了患者的依从性。未来，iGlarlixi将有助于糖尿病管理进入高质量标准的新时代。
糖尿病作为一种无法治愈的慢性综合性疾病，已成为21世纪人类健康的最大杀手之一，除了高血压和心脑血管疾病。据IDF研究，2020年全球糖尿病人数已超过4.8亿，2025年将达到5.5亿。巨大的市场决定了对药物的渴望。2020年，全球糖尿病药物市场规模已达697亿美元，预计2025年将增长至902亿美元。糖尿病治疗的需求仍然很大。
为了更好地满足糖尿病患者在糖尿病治疗药物领域竞争日益激烈的临床需求，GLP-1、随着SGLT2药物的上市，糖尿病市场正在进行新一轮的洗牌。
凭借Lantus，赛诺菲在糖尿病领域发挥着重要作用。但在GLP-1、SGLT2的发展竞争失去了机遇，逐渐削弱了其在糖尿病领域的存在感。未来，赛诺菲将能够依靠Teplizumab、iglarLixi抢回了以前的市场吗？我们拭目以待。
参考：
1.2023年3月14日，赛诺菲约29亿美元收购ProventionBio，获得FIC糖尿病治疗；
2.https://www.trialnet.org/events-news/blog/teplizumab-first-drug-delay-diagnosis-T1DM-median-two-years；
3.WengJ,ZhouZ,GuoL,etal.;T1DChinaStudyGroup.Incidenceoftype1diabetesinChina,2010-13:populationbasedstudy.BMJ2018;360:j5295；
4.UndernewCEO,Sanofistopsdiabetes,heartresearchandplans$2.2Bincostcutting；
5.赛诺菲在战略转型中的未来前景如何？新康界，2018-03-23.
