最近，第27届有机合成学会在首尔大学药学院举行。三次主题演讲聚焦ADC药物平台、PROTAC降解剂进展和DEL技术，帮助新药研发。让我们分享一下讲座的精髓和作者的一些感受。
关键词：ADC
第一个演讲是来自韩国Aptis公司的金博士（Joo-Hwan Kim），演讲的主题是：新一代抗体-药物共轭(ADC)技术抗体结合位点的选择性结合。内容主要基于已发表的论文：治疗性抗体的位点选择性抗体-药物偶联通过相邻驱动的S-N酰基转移反应进行。
图1 ADC新技术论文
图片来源：参考资料1
该项目研究了将药物附着在抗体上产生抗体-药物偶联物的新方法。
研发人员使用一种特殊的肽和一种叫做Abclick-1的化学物质，以比以前更可控的方式将药物附着在抗体上。
AbclickPro是一种新型的交联剂技术，用于使用基于硫酯的无痕交联方法进行位点特异性Igg偶联。
该技术可用于生成具有95%收率的功能抗体，并用于创建两种类型的接头：可逆T-VC-DM1和T-nc-使用该技术生成的ADC在HER2/ν细胞毒性和肿瘤抑制作用在阳性细胞系和异种移植鼠模型中显著。AbclickPro为ADC治疗开发中稳定的化学、制造和控制提供了极好的机会。
图2 位点特异性抗体-药物共轭的策略是通过S到N的酰基转移
图片来源：参考资料2
顺便调查一下Aptis公司的背景：
Abtis成立于2016年，旨在开发抗体位特异性抗体药物偶联物(ADC)源技术，开发ADC疗法。AbtisADC平台技术是一种创新的专有链接器平台技术，在可扩展性和CMC方面具有巨大优势。
目前，Abtis正在独立建立各种抗癌ADC管道，并通过开放创新与多家抗体研发生物公司和药品研发制药公司合作开展ADC联合研究。
2021年1月，Abtis吸引了价值150亿韩元(约8000万人民币)的B轮投资，并计划进一步加快ADC的发展。
2021年12月，Aptis宣布与CDMO公司Genscripttip ProBio用于临床前CMC开发和ADC产品抗体的临床和商业生产。ADC药物的目标是Claudin-1。
这种蛋白质是Claudin蛋白家族的重要成员。Claudin18.2主要表现在胃上皮细胞中，高度表现在胃癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中。
去年11月，aptis宣布与世界上最大的CDMO公司Lonza合作，开发aptisAppClick将Lonza开发抗体与候选药物相结合的定制解决方案工具箱纳入平台技术。
由于连接剂与附近赖氨酸建立了异肽键，提高了稳定性和抗裂解性，Abclick利用环肽与mab特定部位的结合，导致小分子与抗体结后的ADC药物更加准确。
图3 Aptis官网介绍Abclick平台的优势
图片来源：官网截图
关键词：PROTAC
第二位嘉宾是来自韩国化学研究所的黄教授（Hwang Jong-yeon），他的主题是靶向蛋白降解（TPD）：为小分子药物铺平道路。
黄博士在韩国西江大学化学研究所学习了五年的硕士和博士课程。毕业后，他在圣邱德儿童研究所学习化学生物学，并在韩国巴斯德研究所学习了两年的传染病治疗。2013年，他被调到韩国化学研究所生物制药研究所，现任下一代医学研究中心蛋白质水解诱导剂负责人。
在回答观众关于PROTAC如何实现理想活性的问题时，他强调PROTAC在研究过程中有不同的靶点，降解剂的活性会有很大的不同。
在A靶点合成4个化合物时，发现了大约50nm的标志性化合物，而另一个靶点合成了300多个protac，没有发现不到10微摩擦的降解剂。因此，他建议根据不同靶向蛋白小分子连接长度为6、9、12个碳链的linker，然后尝试CRBN或VHLE3水解酶组合，合成约20个protac来测量一批活性。如果没有，建议直接放弃，换个靶点。
此外，当PROTAC和分子胶降解靶向蛋白质时，老鼠模型在动物实验中的安全性没有问题，但猴模型有毒副作用也很常见，需要注意。
最后，黄博士强调，最近的研究报告称，PROTAC也产生了耐药性，因此对新型E3水解酶结合化合物的需求很大。
作者多次听取黄博士的PROTAC报告，并指出了PROTAC的挑战和分子胶的潜在机会。
基于蛋白质分解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白质降解的策略已经成为一种非常有前途的药物发现方法。通过降低疾病组织中的目标蛋白水平，PROTAC小分子降解剂可以实现比传统小分子抑制剂更彻底的目标抑制，预计治疗效果更好。
到目前为止，已经报道了一些类别的PROTAC AR降解剂。
2008年，耶鲁大学PROTAC创始人Crews等人报道了一种AR降解剂的设计，用配体招募MDM2 E3连接酶。
2017年，Naito等人报道了依赖性蛋白质清除剂的特异性和非遗传性IAP（SNIPER）化合物采用配体招募细胞凋亡蛋白抑制剂1(CIAP1)E3连接酶降解AR。Salami和其他人通过招募VHL-1/来报告ARC-4是一种强大的AR降解剂cullin 2 E3与酶复合物连接运行。
王教授实验室报告通过招聘VHL-1/cullin 2 发现E3连接酶复合物的强AR降解剂。
Takwale等人发现TD-802是一种具有良好肝脏颗粒体稳定性和药代动力学特性的有效AR降解剂。来自Arvinas的科学家在专利和专利申请中披露了许多类型的PROTAC 将ARV-110推向临床开发的AR降解剂。
图4 AR抑制剂和PROTAC AR降解剂
图片来源：韩欣博士JMC综述论文
关键词：DEL
第三位演讲者是浦项工大林教授（Hyun‐Suk Lim）演讲的主题是：基因编码库技术（DEL）用于药物开发的进展、局限性和解决方案。
林教授是韩国浦项科技大学（POSTECH）化学与先进材料科学系的教授。他发表了大环庚烷、双环庚烷、吡咯并[2、3]等多篇关于DNA编码各种化合物组合库的论文-d]以吡啶为核心的DEL化合物库。这些DEL库有助于通过筛选大量具有生物目标的分子来发现新的候选药物。
DNA编码的组合库是小分子的集合，附着在编码其化学结构的单个DNA序列上。它们有助于通过筛选大量具有生物目标的分子来找到新的候选药物。这些分子可以通过使用与DNA兼容的化学反应或天然或合成组件（如氨基酸或蛋白酶）合成。
林教授说，约30%的GSK项目使用DEL技术寻找潜在的候选药物。该技术可以在数千万甚至数亿个化合物中找到不到1微摩擦的先导化合物。目前，中国的CDMO公司，包括康德和成都的先导DEL定制服务，也非常有名。然而，DEL不能使用对水敏感的化学反应，因为DNA需要在水溶液中反应。
林教授的团队设计了一个基于纳米粒子的系统，可以解决传统DE化合物库的局限性。
作者还通过DNA编码库技术调查了一些药物发现的例子。
GSK-可溶性环氧化物水解酶的强效抑制剂，是慢性阻塞性肺病的潜在治疗药物；
GSK-蛋白质精氨酸甲基转移酶5的选择性抑制剂326595是一种潜在的癌症治疗药物；
PF-0650833是治疗类风湿性关节炎及其白细胞介素-1受体相关激酶4的抑制剂潜在的炎症性疾病药物；
PF-0674775，白细胞介素-4受体α抑制剂是治疗哮喘和其他过敏性疾病的潜在药物。
此外，查尔斯河国际实验室与旗舰先锋药品公司达成协议，使用Logica，一个使用DNA编码库的人工智能平台，找到各种目标的新药。
小结
PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的缩写是一种分子，可以通过招募E3泛素连接酶来诱导目标蛋白降解。
ADC是Antibody-Drug Conjugate的缩写是一种由抗体和细胞毒药连接而成的分子，可以选择性地将药物传递给表达目标抗原的细胞。
DEL是指DNA编码库，它是一种分子集合，包括连接到DNA标签上的小分子。这些标签编码的化学结构可以通过DNA测序筛选生物目标。
由于它们仍处于早期发展阶段，面临着特异性、稳定性、毒性和可扩展性等各种挑战，这些技术的市场分析是复杂而动态的。
这些技术的一些研发痛点是：
为PROTAC设计找到合适的E3连接酶和连接器；优化药物与抗体的比例和组合部位；为DEL设计和开发高效的合成和筛选方法。
作者认为，解决这些问题的关键是要扎根于有机合成。
参考资料：
1.会议资料
https://www.ksosnet.or.kr/_files/ugd/4d1872_3d525f782b46a5ae26bccca7626.pdf
2.ADC新进展论文
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.2c00084
3.与Lonza合作的Aptis新闻新闻
https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/antibody-drug-conjugates-form-basis-of-lonza-and-abtis-collaboration/
4.黄教授Reseachgate页面
https://www.researchgate.net/profile/Jong-Yeon-Hwang
5.TD-https介绍了802雄激素受体降解剂://www.medchemexpress.com/td-802.html
6.药智网：两次获得诺贝尔奖的“钓鱼男孩”，如何从数十亿分子中“钓到”新药？
