被期待成为game changer异体CAR-T，似乎陷入了两难境地。
从目前的数据来看，与自体CAR-T相比，异体CAR-T在疗效和耐久性方面仍存在一定差距。受免疫排斥反应的限制，目前的异体CAR-T只能实现低价，但不能实现高效。
如果只有价格优势，异体CAR-T的定位会很尴尬，不能取代自体CAR的疗效-T，在价格上也比不上双抗。
要知道，CAR-T疗法要突破商业化困境，扩大可及性，首先要考虑的是如何在降低成本和效率的同时提高疗效，提高临床价值，而不是降低成本，而是降低疗效。
当然，我们不能因为暂时的困难而定义一种技术，许多突破性疗法的最初发展并不顺利。此外，细胞疗法是《纽约时报》的趋势，无论有多困难，我们都必须继续前进。
然而，异体CAR-T想要成为game changer，我们不能只依靠低价的优势。
01
疗效之困
虽然CAR-T疗法效果极佳，但百万的天价让普通人望而生畏。异体CAR-T疗法被认为是CAR-T疗法飞入普通人家的关键。
不难理解，批准的CAR-T治疗需要“个性化定制”，制备时间长，治疗成本高。异体CAR-T不同于来自健康供体的T细胞。这种T细胞可以产生大量的异体CAR-T细胞，为患者提供现货细胞治疗，使其有潜力成为更符合细胞治疗商业应用的理想手段。
Alllogene致力于开发同一异体的通用CAR-T细胞，曾表示，从一个健康的供体中获取细胞可以制成100名癌症患者的CAR-T疗法。
理论上，异体CAR-T可以完美解决自体CAR-T价格高、无现货的问题。然而，理论与现实之间存在着深远的差距。在实际临床实践中，异体CAR-T在疗效和耐久性方面存在问题。
异体BCMA拿Alllogene CAR-ALLLO-715T候选产品。2023年1月23日，《Nature Medicine》该杂志发表了ALLO-715，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）1a期临床数据。具体来说，在10.2个月的随访时间内，患者的客观缓解率（ORR）55.8%，34.9%的患者达到部分缓解或更好的效果，中位应答持续9.2个月。
自体CAR-T疗法的表现如何？BCMA拿百时美施贵宝 CAR-对于T疗法Abecma，ORR达到72%，完全缓解MM的适应症（sCR）中位持续缓解11个月，达到28%；传奇生物BCMA CAR-T疗法Carvykti，ORR达到98%，SCR达到82.5%，在28个月的随访中，没有达到中位生存期。
虽然没有头对头临床试验，但与自体CAR-T相比，异体CAR-T在疗效和耐久性方面仍存在一定差距。
即使与双抗相比，异体CAR-T的疗效也不占优势。强生BCMA/CD3双抗治疗R/r MM的ORR为64%，CR为39.4%。
那么，问题是ALLO-715本身吗？事实并非如此。在其他异体CAR-T疗法的临床实践中，也观察到疗效和持久性差。
例如，CRISPR下的CD19 CTX110异体CAR-T治疗，在B细胞淋巴瘤的二线临床试验中，OR为58%，CR为38%。吉利德CD19 CAR-在临床试验中，ORR为83%，CR为65%。
这些临床数据表明，异体CAR-T需要继续修炼，才能与自体CAR-T正面疗效。
02
暂时难以解决的免疫排斥
现阶段异体CAR-T疗法研发最大的问题是如何避免回输CAR-T细胞与人体免疫细胞“互杀”。
异体CAR-T细胞进入人体后，会出现两种情况。
一种情况是，异体CAR-T细胞在人体内增殖后“以反客为主”，将人体内原有的组织和细胞作为入侵者进行攻击。这将导致移植物抗宿主病（GvHD），轻则皮疹、黄疸，重则危及生命。
另一种情况是，人体内的免疫细胞将返回的异体CAR-T细胞视为入侵者，产生免疫排斥反应，导致宿主抗移植物排斥反应（HvG）。
一旦HVG出现，患者自身T细胞介导的免疫反应可能会开始工作，导致异体CAR-T在开始工作前被消除，从而影响其疗效和持久性。
对于第一种情况，还有一种方法可以解决。造成这种情况的原因是T细胞上的特异性TCR受体可以识别宿主细胞的抗原，从而对外部T细胞产生免疫排斥反应。
然后，我们只需要卸下识别武器TCR来避免GVHD。目前，研究人员已经能够通过ZFNS、TALENs、CRISPR(Cas9)等基因编辑手段，删除TCR的表达。
然而，解决第二种情况有点困难。第二种情况是由宿主细胞上的TCR识别HLA引起的，但我们不能直接去除异体CAR-T表面的HLA。
因为表达HLA的细胞是NK细胞的人。如果所有HLA都被清除，异体CAR-T细胞将被NK细胞误认为是入侵者而杀死。
简单来说，如何同时避免NK细胞和T细胞的杀伤是一个难题。虽然人体对异体CAR-T的免疫排斥反应可以通过彻底清除淋巴细胞和构建工体细胞库来减少，但免疫排斥反应终究无法完全清除。此外，研究发现，用药物清除更有效的淋巴细胞会增加感染的风险。
一般来说，解决异体CAR-T免疫排斥问题还有很长的路要走。
这带来了一个尴尬的问题。在过去，我们讨论异体CAR-T疗法的宏伟未来的前提是，它可以在与自体CAR-T相同的安全性和有效性的基础上，具有价格优惠和现货优势。
但是，如果考虑降低成本，降低疗效，异体CAR-T疗法的优势就不会那么明显。毕竟双抗也可以达到降低疗效折扣成本的目的。
当然，这并不意味着异体CAR-T没用。毕竟还很年轻。
03
异体CAR-T的方向和道路
从药物研发的历史进程来看，异体CAR-T疗法面临的曲折是正常的。作为一项新技术，走出实验室，成为一种成熟的商业产品，必将经历多轮起伏。
就像今天越来越成熟甚至内卷的自体CAR-T疗法一样，刚出现时也面临着无法增殖、治疗效果不持久等问题。但随着新技术的不断出现，CAR-T已经迭代到第四代，以前的问题不再是问题。
未来，随着技术创新和更多创新手段的出现，异体CAR-T疗法的枷锁也将被打破。事实上，许多国内企业已经对异体CAR-T进行了差异化转型，探索了新的出路。
例如，永喜生物开发了Truucar技术平台。该平台采用双特异性CAR设计，一种CAR用于防御，保护CAR-T细胞免疫排斥；另一种CAR用于攻击，靶向肿瘤抗原用于去除肿瘤细胞。借助该平台，永喜生物开发了GC027异体CAR-T产品，目前正处于临床阶段。
例如，为了消除TCE或HLA的表达，避免T细胞的排斥反应，科济药业破坏了编码TCR和B2M的基因组位点。同时，为了避免宿主NK细胞排斥缺乏HLA的异体CAR-T细胞，科济药业在异体CAR-T上装载了NK细胞表面蛋白(NKG2A），防止NK细胞误伤CAR-T细胞。
另一个例子是，茂行生物选择有选择地敲除HLA，而不是敲除整个HLA-1分子，同时敲除细胞TCR。这种方法的优点是保留一些HLA，在T细胞和NK细胞排斥反应之间取得更好的平衡，并尽可能减少NK和T细胞对回输细胞的排斥反应。
虽然临床效果尚不清楚，但都是创新的尝试。除上述企业外，博生吉、北恒生物、传奇生物等国内制药企业也布局了异体CAR-T。
在未知领域，选择就像赌博，药物也是如此。幸运的是，赌对了，全人类都受益了。
