PD-之后，最热门的赛道，一定属于ADC赛道。
DS-8201的诞生，一次又一次刷新了人们对HER2的看法 期待ADC药物，甚至整个ADC赛道。
2月24日，阿斯利康/第一三共HER2 ADC药物DS-8201在国内获批上市，意味着国内市场新时代的到来。然而，机会不仅仅是DS-8201。
ADC药物由抗体、连接子、毒素等多个部件组成，每个部件都有创新的空间，因此制药公司可以通过差异化设计实现共存。
目前，国内选手可以与DS-8201合作，使用自己的ADC技术实力、差异化的适应症开发策略和商业化策略 就像PD-1市场一样，ADC赛道推向了一个新的高度。
接下来，HER2靶点的竞争格局将如何演变？让我们拭目以待。
01
共生共存
DS-8201进入中国，其他国内HER2 ADC还需要玩吗？答案是肯定的。核心逻辑在于两点。
首先，ADC药物注定是一个错位竞争的市场。
一种成功的创新药物需要在“安全、耐受、疗效、负担和可及性”五个维度上实现相对平衡。在生物技术航海时代，任何ADC药物都很难全面领先。
比如DS-8201虽然疗效极佳，但间质性肺炎的安全问题会影响患者的预后。
虽然良好的预后管理影响不大，但最大的困难在于预后管理，这对医务人员的高要求有一定的挑战。市场认为，间质性肺炎对DS-8201适应症的推进和联合治疗的发展将带来额外的挑战。
但其他ADC药物可能没有这个问题。由于ADC药物的毒性主要与偶联物的稳定性和有效载荷的靶外效应有关。目前，荣昌生物RC48尚未在临床上观察到相应的间质性肺炎副作用。
安全等问题主要受技术实力的影响；可负担性、可及性等问题由制药企业的商业实力和战略决定。
不同制药公司的商业实力和需要权衡的因素也会有所不同。例如，荣昌生物RC48胃癌、尿路上皮癌两种适应症，上市后迅速进入医疗保险，大大降低患者负担；CSCO指南推荐尿路上皮癌，加快医生对药物的了解，降低处方难度，提高可及性。
目前，定价策略将是影响DS-8201可负担性的关键因素。其美国售价为2478.94美元/100mg，而罗氏TDM-1在中国经历了三次调价降至3580元/100mg。
如何在中国定价取决于DS-8201的定位，如果DS-8201的定位与K药一样，专注于自费市场，那么国内药企的机会就会更大。
其次，国内ADC制药公司也有能力与DS-8201错位竞争。在过去的两年里，国内ADC的大出海足以说明国内制药企业的实力并不弱。
例如，去年12月，默沙东与科伦药业就7种ADC药物达成了100亿美元的合作。在此之前，科伦药业已经推出了Trop2 SKB264ADC药物，以及Claudin 18.2 ADC新药 SKB315授权默沙东。多次合作，足以说明默沙东对科伦药业ADC的期望很高。
国产HER2 ADC的实力也不容小觑。恒瑞医药、正大天晴、康宁杰瑞等制药公司都在根据自己的理解升级HER2 ADC药物；荣昌生物的RC48被ADC领域的老兵Seagen引进，首付高达2亿美元，里程碑高达24亿美元。
经验证的技术实力使国内制药公司有可能与DS-8201错位竞争。
事实上，这也说明了一点，国内ADC药物的商业化预期，并不局限于国内市场。合作完成后，市场预计科伦制药将在默沙东的运营下获得更丰富的里程碑；如果Seagen和辉瑞的婚姻最终成功，荣昌生物RC48的国际临床和商业天花板将在辉瑞的帮助下显著改善。
总的来看，DS-8201在中国上市，利大于弊。DS-8201是一个强大的对手，但通过错位竞争，国内ADC有望与DS-8201形成合力，推动国内HER2 ADC市场继续向前发展，进入新时代。
02
适应症之争
当然，在HER2 在ADC时代，谁是真正的希望之星，需要通过具体的适应症竞争模式进行具体的分析。
除乳腺癌外，还有胃癌、肺癌和尿路上皮癌。
DS-8201虽然强势，但由于研发进度、临床数据差异等因素，不同HER2 ADC药物的竞争优势也会有所不同。
1）乳腺癌
最大的HER2靶向药物市场是乳腺癌。全球乳腺癌发病率较高。其中，约15%的乳腺癌患者被诊断为HER2阳性，因此这是士兵们必须竞争的地方。
要想在乳腺癌领域脱颖而出，因为乳腺癌领域有很多“文章”要做。
首先，以HER2阳性乳腺癌为例，由于患者的分类非常复杂，如果根据时间和空间、表型和基因、肿瘤微环境差异等维度进行细分，类型将非常多样化。按照精准医疗的治疗思路，应尽量选择更细分的子集，为患者提供个性化的诊疗效果。
然而，目前针对这一方向的国内制药企业并不多。仅荣昌生物RC48就开展了HER2阳性肝转移乳腺癌的适应症，目前已进入三个临床阶段。
其次，乳腺癌市场最大的需求不是HER2阳性患者，而是HER2低表达患者群体。约85%的乳腺癌患者是HER2阴性群体，45%-55%的阴性群体是HER2低表达患者。
当然，更大的临床需求没有得到满足，这表明市场研发并不困难，因此被称为乳腺癌领域的“圣杯”。
HER2 ADC乳腺癌市场的竞争焦点将是谁能赢得这个“圣杯”。目前，只有DS-8201和RC48真正将HER2低表达乳腺癌适应症研发推向III期注册临床试验。早期研究结果表明，HER2低表达乳腺癌的ORR相似。
2）胃癌
除乳腺癌外，胃癌是HER2靶点最大的适应症。由于饮食习惯等问题，胃癌是我国最常见的癌症之一，HER2的阳性率约为12%-13%。
目前，HER2是围绕胃癌领域布局的 ADC药物也不少。如下图所示，荣昌生物RC48已获批上市，DS-8201、ARX788处于2/3 临床阶段。
在胃癌领域，HER2 ADC药物脱颖而出的关键在于两点:对高表达群体的影响，以及对低表达患者的影响是否相同。
在HER2阳性胃癌患者中，约22%的HER2表现较高，约24%的HER2表现较低。
未来，谁能达到更多的覆盖和更好的效果，也将占据胃癌领域的高地。
3)尿路上皮癌
HER2靶点的重要适应症之一是尿路上皮癌。
HER2在尿路上皮癌患者中的表达水平是48%的过度表达和约20%的低表达，因此适应症的适用人群并不小。此外，该市场有效治疗有限，临床需求严重不满足。
然而，由于尿路上皮癌一直是研发黑洞，对创新药物的要求较高，该领域的国内制药企业并不多，荣昌生物目前进展迅速。
我们可以通过RC48的布局来窥探如何在尿路上皮癌领域占据核心领域。
首先，需要满足高表达群体的临床需求。目前，HER2已表达局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC），RC48单药疗法已在国内获批上市。
根据荣昌生物在2022年ASCO大会上公布的数据，RC48的整体ORR为50.5%，中位生存期为14.2个月，且有延长的趋势，是所有尿路上皮癌治疗数据中最好的ADC药物之一。
其次，需要逐步渗透低表达群体。目前，RC48对患者的临床实践已推广到第二阶段。临床数据显示，疾病控制率为94.7%，中位生存期高达16.4个月，证实了RC48对HER2阴性晚期尿路上皮癌患者的疗效。
最后，我们应该通过联合治疗来突破。长期以来，联合治疗一直是创新药物扩大效果差距的关键，ADC领域也是如此。根据RC48的布局，其更好的疗效来自于与PD-1抗体的联合治疗。一线治疗的ORR超过70%，中位PFS达到9.2个月，在HER2 IHC 3+患者亚组ORR达到100%。2022年ASCO GU大会上，DS-在尿路上皮癌的临床数据中，ORR只有36.7%，23.5%的患者有间质性肺炎反应。
值得注意的是，荣昌生物还率先启动了RC48MIBC新辅助研究和NMIBC腔灌注研究，预计RC48将成为尿路上皮癌全过程管理药物。
4)更多适应症的突破
就国内临床而言，乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌是HER2 ADC药物的核心战场，但未来的战场永远不会局限于这些领域。
当前，DS-8201在中国推广到三期临床适应症，包括一线HER2突变的非小细胞肺癌适应症；RC48还分布了胆道癌、黑色素瘤、非小细胞癌、膀胱癌等癌症。
随着这些临床试验的推进，谁能解锁更多的适应症并进一步占领HER2 ADC药物竞争高地。
对于创新药企业来说，本质是探索无人区。只有突破更多临床不满意的领域，才能创造更大的价值，获得更高的回报。
03
总结
2022年，DS-8201的全球销售额已经超过12亿美元，比2021年增长了近两倍。这基本上表明HER2 ADC药物正处于爆发前夕。
如何在这个蓝海市场占据一席之地？根据现有制药企业的突破方向，首先需要在更多的适应症领域完成突破；其次，在这些适应症领域，从高表达到低表达患者的渗透。
毫无疑问，HER2 ADC药物适应症之争将越来越激烈，也将越来越精彩。
当然，由于不同制药企业的ADC技术存在差距，不同药物的性能必然会导致制药企业综合实力的差距。谁能获得更多的市场，一切都取决于实力。
