RSV疫苗百亿市场的争夺战(呼吸道合胞病毒)即将到来。
上周，辉瑞和葛兰素史克开发的RSV疫苗得到了FDA疫苗及相关生物产品咨询委员会的支持，建议这两种疫苗适用于60岁及以上的成年人。
经过60年的反复失败，RSV疫苗终于迎来了零突破。毫不奇怪，两个多月后，我们可以看到第一种RSV疫苗的诞生。
一切都是基于2022年辉瑞、葛兰素史克发布的三期临床数据，Moderna也是研发上岸的。
希望与挑战同在。虽然这三种疫苗没有进行头对头试验，但如果预防与RSV相关的两种或两种以上的下呼吸道症状（RVS-作为统一临床终点，LRTD2的有效性，辉瑞，Moderna、葛兰素史克疫苗的保护率分别为66.7%、83.7%、94.1%。
从以上数据来看，新冠肺炎非凡的MRNA技术未能给ModernaRSV疫苗带来效果加成；虽然辉瑞和葛兰素史克的两种重组蛋白疫苗技术路线相同，但保护效果却大相径庭。
在同一领域的同一路线上，大型制药厂碰撞出不同的火花。那么，影响RSV疫苗效果的核心因素是什么呢？这将给后来者带来什么经验参考？
2023年注定要载入RSV疫苗研发史册。分野就在2023年。
01
抗原决定生死
抗原的选择是决定疫苗有效性的重要原因。
如果选择合适的抗原，人体可以产生体液或/和细胞免疫，使病原体失去致病性，从而成功抵抗病毒。相反，如果选择不合适的抗原，虽然会有一定的免疫反应概率，但这种免疫力很可能对病原体无效。
在过去，研究人员多年来一直在选择RSV疫苗的抗原。
在RSV的8种结构蛋白中，F蛋白是RSV疫苗开发的首选抗原，但相对稳定的F蛋白并不像预期的那么容易。
随着研究的深入，科学家们发现F蛋白有两张“脸”。F蛋白在感染人体前融合(pre-F)亚稳态结构，F蛋白在感染人体后会不可预测地转化为另一种稳定的融合(post-F)结构。
由于post-F蛋白更稳定，第一代RSV疫苗基本上选择post-F蛋白作为抗原。例如，RSV疫苗领域的先驱Novavax，最早开发的Resvax疫苗，选择的抗原是post-F蛋白。
不幸的是，在临床试验中，Resvax与60岁以上老年人RSV相关的下呼吸道感染率为-7.9%。这意味着Resvax不仅不能预防RSV，还会加重RSV。
Novavax没有放弃，但好运还没有到来。在另一项孕妇临床试验中，Resvax预防下呼吸道感染率为39.4%，预防住院率为44%，均低于50%。
这不仅仅是ResVax疫苗的问题。
根据新英格兰医学杂志上的一项研究，在使用post-F作为抗原的RSV疫苗的五项三期试验中，没有一种疫苗能将中和活性提高5倍以上。最后，研究人员发现，post-F构象的蛋白质抗原性差，不足以刺激足够强的保护作用。
幸运的是，随着生物技术的不断发展，研究人员开始掌握稳定pre-F蛋白的策略。上述三种成功的临床RSV疫苗都选择pre-F蛋白作为抗原。
来自RSV的辉瑞RSV疫苗抗原 A与RSV B病毒亚型pre-F蛋白是三种疫苗中唯一使用双价抗原的产品；葛兰素史克和ModernaRSV疫苗的抗原则是基于DS-Cav1。DS-2013年中美科学家联合设计的pre-F抗原Cav1。
RSV疫苗设计以DS-Cav1为基础，让人看到了希望。但在重组蛋白质稳定性评价过程中，DS-Cav1的稳定性似乎并不乐观。因此，制药公司不得不寻求其他pre-F结构设计来解决这个问题。
葛兰素史克疫苗是基于DS-Cav1的序列基础，引入半胱氨酸残基稳定在其融合前形成二硫键，稳定蛋白质形象或寡聚状态；Moderna选择在DS-Cav1的基础上增加两个位点突变，在DS-Cav1三聚体单体之间增加额外的二硫键，使三聚体结构更加稳定。
正是抗原从post-F蛋白到pre-F蛋白的变化，才从屡战屡败的深渊中拯救了RSV疫苗。
02
至关重要的佐剂
虽然辉瑞和葛兰素史克的RSV疫苗选择pre-F蛋白作为抗原，但作为重组蛋白疫苗，两者之间仍存在很大差距。为什么是这样？
问题可能在于佐剂。对于蛋白质疫苗的重组，除了抗原，还有佐剂影响疫苗的效果。抗原决定了诱导免疫反应的特异性和靶向性，而佐剂决定了免疫反应的强度。
在疫苗配方中加入佐剂可以增强疫苗的效果，降低抗原浓度和保护效果所需的免疫次数。
以葛兰素史克的RSV疫苗为例。在临床试验中，葛兰素史克分别评估不使用佐剂和AS01e、ASO1b佐剂对RSV疫苗的安全性和有效性有影响。
结果表明，与无佐剂相比，任何佐剂的存在都显著增加了体液免疫和细胞免疫。其中，使用AS01b佐剂RSV疫苗的免疫原性高于使用AS01e。然而，鉴于AS01e的不良反应较低，葛兰素史克最终在RSV疫苗中选择了AS01e。
看看辉瑞的RSV疫苗，它也进行了两次临床试验。在RSV疫苗中加入铝佐剂Al(OH) 3、 CpG/Al(OH) 3佐剂。但结果表明，两种佐剂都没有给RSV疫苗带来更强的效果。基于这一结果，辉瑞的RSV疫苗选择不使用佐剂。
正如前面所说，佐剂对蛋白质疫苗的重组非常重要，那么为什么佐剂在葛兰素史克和辉瑞的试验中发挥如此不同的作用呢？造成这种差距的原因可能是它们选择了不同的佐剂。
众所周知，疫苗的抗原反应可分为Th1和Th2。Th1反应主要导致细胞介导的免疫反应，Th2反应是体液免疫，可诱导中和抗体反应。
传统的铝佐剂通常只能诱导Th2型反应，但这种免疫反应对疫苗的保护效率并不高。
葛兰素史克的AS01佐剂可以诱导强大的特异性辅助CD4 + T细胞反应也能在与蛋白质结合时快速持久的体液和细胞反应，自然会带来更好的保护效果。这已经在重组带状疱疹疫苗Shingrix中得到验证。97.2%的超高保护率使Shingrix直接取代了两默沙东的Zostavax。
那么，为什么辉瑞不选择更好的佐剂呢？也许是因为辉瑞打算将其RSV疫苗的适用范围扩大到孕妇，所以它只能选择更安全的铝佐剂进行测试。
RSV疫苗再次向我们展示了新型佐剂对蛋白质疫苗重组的重要性。
03
R&D竞赛的速度和效果
RSV疫苗的研发要走到今天并不容易。
回顾RSV疫苗的研发经验，可以说是一部屡战屡败的血泪史。过去，人类花了60多年时间研发这种疫苗，辉瑞，Novavax、葛兰素史克都在这一领域摔倒了。
特别是Novavax，由于RSV疫苗的连续失败，几乎面临破产危机。幸运的是，经过制药公司的研究，RSV疫苗离上市只有一步之遥。
三种RSV疫苗几乎在同一时间点碰撞，将有一场残酷的正面决斗。谁能有更好的安全性和有效性，谁就有更大的想象空间。
海外三巨头肉搏战在中国是另一个场景。目前国内RSV疫苗玩家很少，艾迪维欣的BARS13进展最快，处于二期临床阶段。
这也意味着国内RSV疫苗仍有巨大的想象空间。毕竟，与海外玩家的黑暗行走不同，海外制药公司为国内制药公司指出了RSV疫苗的研发方向。
一种高效的RSV疫苗必须具备的特性，包括强大的佐剂，稳定的pre-f蛋白抗原。
据说失败是成功之母，就像新冠肺炎疫苗研发这么快一样，RSV疫苗也有一定的作用功劳。同样是冠状病毒，RSV疫苗的失败在一定程度上也为新冠肺炎疫苗的研发提供了很多参考经验。
对于国内疫苗企业来说，在RSV这一高难度疫苗领域积累力量是另一个不错的选择，而不是在热门疫苗领域挤压头部。
当然，一旦进入游戏，将是另一场关于速度和效果的研发竞赛。
