穿云箭升空，而且是两支。
如果你对这些信号视而不见，你可能会在创新药划时代的转折点落后。
在过去的一周里，ADC发生了两件大事，第一个三共/阿斯利康ADC治疗德曲妥珠单抗（DS-8201)首款CLDN18.2在中国批准上市 ADC新药CMG901(乐普生物负责ADC技术，康诺亚负责抗体)授权阿斯利康总额11.88亿美元。
意义复杂而深长。
从更大的角度来看，国际大厂纷纷重仓新分子类型，GSK甚至有些焦虑，放弃细胞疗法，转战小核酸药物。作为成功押注PD-1的两大厂商之一，默沙东将下一代重磅药物的希望寄托在ADC。400亿美元收购Seagen受挫后，从中国企业引进9个ADC项目，合作总额116亿美元。阿斯利康关注ADC，先后与第一三共同开发DS-8201，总交易金额为69亿美元，60亿美元、DS-历史上最大的BD交易之一是1062。
再加上ADC代表国内创新药密集出海的现象，趋势已经非常清晰——
2023年是ADC的一年。ADC作为少数进入商业化成熟期的新兴疗法之一，已成为中国企业最热门的轨道，部分ADC产品具有BIC优势。
自2001年上市以来，海外ADC先驱Seagen的股价一直在上市 2021年最高涨幅达到20倍，奇迹能复制吗？
01
不允许ADC低调实力
ADC火爆，有逻辑支撑，其潜在的市场空间可能超出预期。
首先，有更广泛的适应症患者。ADC可用于传统靶向疗法未覆盖的新靶点；对传统靶向疗法有耐药性的患者仍可使用ADC延长其对药物的响应；ADC可通过其旁观者效应在肿瘤抗原表达较低的患者中发挥作用。
二是多靶点ADC药物显示了泛癌治疗的潜力，如靶向ADC药物 HER2 ADC 药物在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和尿路上皮癌中具有优异的疗效。
第三，ADC作为一种人为组合药物，具有多种搭配变化，使候选药物分子的数量可以无限扩大，给制药公司带来更多的探索可能性，更容易实现差异化创新。
ADC是新兴疗法中最接地气的，香而不贵。
荣昌生物维迪西妥单抗纳入医疗保险后，患者年治疗费用约13.7万元，自费(30%)年费约4.1万元。罗氏赫赛莱进入医疗保险后年的治疗费用降至11万元左右。
ADC 多种重磅药物有望诞生，德曲妥珠单抗（DS-8201)只是一个开始。
德曲妥珠单抗在中国被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者。与对照组T-DM1相比，接受德曲妥珠单抗治疗的患者客观缓解率近80%，中位无进展生存期延长近2年。德曲妥珠单抗覆盖乳腺癌 HER2 阳性群体及 HER2 各线治疗低表达群体，逐步取代以往的标准治疗，实现 HER2 以靶向治疗为主，扩展到胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等 HER2 癌症种类的高表达。
其碾压疗效将带领ADC逐渐成为肿瘤领域的主流疗法。
聚光灯回国内ADC。乐普生物CMG901全球权益授予阿斯利康有三个特别深刻的含义。
第一，与以往以首付为重点的创新药license-out不同，以CMG901的成药性和阿斯利康可靠的销售执行力，大部分可能会兑现11.25亿美元的里程碑支付和两位数的分层特许权使用费。从这个层面来说，权益不是一卖之的，而是通过MNC(跨国制药公司)走全球商业化的便捷渠道。
第二，与大多数尖端疗法不同，ADC正在释放巨大的商业价值，因为它具有颠覆性的临床疗效和广泛的覆盖适应症。DS-8201 2022年全球销售额为12.6亿美元，气势如虹。《Nature》预计DS-8201 销售额将在2026年达到62亿美元。因此，除了不断引进项目外，阿斯利康还对ADC进行了全面押注，研究了10多种ADC产品。
第三，与其他ADC引进方不同，阿斯利康是最了解ADC的MNC，认可乐普生物ADC平台好，靶点好，引进HER2阴性胃癌CMG901，补充完善胃癌业务布局。DS-8201 HER2阳性胃癌适应症已获批，DESTINY-Gastric01研究探索队列1显示，DS-8201对HER2低表达胃癌也有一定疗效，ICR评估的OR为26.3%，需要后续研究进展。
乐普生物研发管道 据2022年中报
02
ADC技术平台继续输出新药
CMG901初步临床数据惊人，CMG901治疗Claudin8例 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。
高光的背后是来自跨国制药公司的BD，拥有ADC技术平台优势的乐普生物，让这家低调的技术公司走到前台。
乐普生物拥有一个完全集成的ADC技术平台，涵盖了ADC研究、开发和制造的整个过程，突破了毒素类型、偶联技术和连接子稳定性的障碍，具有放大ADC药物生产的综合能力。
ADC技术平台可持续输出自主研发的新药。乐普生物在中国拥有5条临床ADC管道，其中MRG002、接近商业化的MRG003。
CMG901是中国和美国第一个获得IND批准的CLDN 18.2 ADC，获得FDA孤儿药鉴定和快速通道鉴定。与其他Claudin18.2药物相比，CMG901具有潜在的疗效优势(非头对头)：CAR-IB期14名末线胃癌患者中，TCT041获得57.1%ORR，I/III期临床9名终线GC/GEJ患者中，单抗ASKB589获得22%ORR。
MRG003 EGFR靶向ADC药物是中国世界上第一种临床研究进展最高的药物，预计将填补EGFR 靶向药物二线及以上全身治疗失败 EGFR 阳性晚期或转移性实体瘤(包括HNSCC)、NPC及晚期NSCLC患者未满足的医疗需求，临床应用前景广阔。HNSCC(头颈部鳞状细胞癌)处于关键III期临床，NPC(鼻咽癌)处于Ⅱ期临床并取得CDE突破疗法认证和FDA授予的孤儿药资格。治疗NPC Ⅱ期临床研究结果表明，在有效性分析集的57名受试者中，总ORR为47.4%，DCR为79.0%，3个月DOR率为90%。与传统的治疗方法相比，ORR取得了突破，EGFR-ADC的出现为克服传统化疗耐药性和TKI耐药性提供了新的解决方案。
MRG002是一种全新的HER2靶点ADC药物。与曲妥珠单抗相比，MAB802的抗体成分可以促进岩藻糖基化，从而降低抗体FC区的ADCC活性。HER2高表达乳腺癌正在进行关键II期临床，尿路上皮癌正在进行III期临床。
MRG004A是中国第一个TF靶向A目前，DC药物在美国进行剂量增加试验，I/II期临床试验在中国启动。
MRG001是用于治疗DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)的CD20靶向ADC药物。我国有20多万DLBCL存量患者，目前一线R-CHOP治疗失败/耐药后治疗方法相对有限。
在乐普生物的工具箱中，还有一种重要的武器可以赋能ADC管道，即2022年7月批准上市的PD-1普特利单抗。
药物设计理念正在转向联合疗法和耐药性，以突破疗法的局限性和耐药性 Two or multi target One drug，PD-虽然比较卷，但是管道矩阵的基石，联合用药的基础。
正在探索PD-1+EGFR ADC、PD-1+HER2 实体瘤联合治疗ADC。
PD-1普特利单抗本身也是一种差异化产品，反映了乐普生物的分子设计能力。通过增强抗体与FCRN的结合，半衰期明显长于其他PD-1，发挥长期作用，实现每三周一次的解决方案，成本更低，依从性更好。
全世界都在拥抱新的分子类型。ADC药物被认为是未来十年的新药浪潮，一切都可以偶尔连接。这一次，我们并没有落后。CMG901证明了国内顶级ADC公司的国际竞争力。
