2020年9月7日，北京时间君实生物(1877).HK，688180.SH），一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司，一家基于最新药物作用机制的捷思英达（MOA）致力于世界上第一家开发抗癌新药的生物医学企业，今天宣布双方达成战略合作，共同开展特瑞普利单抗(抗PD-1单抗，商品名称：拓益®）联合JSI-1187(ERK激酶抑制剂)用于治疗双方同意的晚期黑色素瘤、直结肠癌等临床试验。
君实生物首席执行官李宁博士说：“捷思英达是一家具有创新活力和国际竞争力的小分子抗癌新药研发企业。在不到三年的时间里，主要产品ERK激酶抑制剂JSI-1187成功推广到临床I阶段，体现了捷思英达的高研发质量和效率。研究表明，ERK抑制剂与PD-1免疫药物一起治疗MAPK突变肿瘤很有前途。因此，我们也希望在转化医学研究的基础上，共同探索这两种新药的联合治疗，为癌症患者提供更有效、更准确的治疗选择。”
杰思英达首席执行官张金涛博士说：“君实生物是肿瘤免疫领域创新药物研发和产业化的领导者。我们很高兴与君实生物开展ERK抑制剂和PD-1单抗联合用药的临床研究。我们期待JSI-1187和特里普利单抗联合用药在未来能给癌症患者带来更好的疗效。”
ERK是经典的丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）RAS信号通道-RAF-MEK-ERK中的下游蛋白激酶。RAS-RAF-MEK-ERK级联的MAPK信号在癌症生长增殖中起着至关重要的作用，是各种实体肿瘤的常见突变，如胰腺癌(90%)常见的KRAS突变、结直肠癌(30%-50%)、肺癌(25%-30%)、卵巢癌(15%-39%)和子宫内膜(18%)，NRAS突变和BRAF 黑色素瘤中V600突变可分别达到20%和50%。
目前，MAPK上游激酶抑制剂已上市，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌等，如BRAF抑制剂维莫非尼、达拉非尼、MEK抑制剂曲美替尼、考比替尼等，证明了抑制MAPK对抗肿瘤的有效性。虽然靶向抑制“虽然靶向抑制”BRAF+MEK“联合治疗（如达拉非尼+曲美替尼）在黑色素瘤和其他癌症中比单一药物更有效，但大多数患者最终会产生耐药性和疾病进展。ERK激酶的重新激活是已发现的耐药机制中的一个关键因素。
PD-(L)单抗可阻断人体免疫细胞T细胞的“休眠”，部分恢复T细胞杀死肿瘤细胞的功能，激活自身免疫系统对抗肿瘤细胞，达到长期控制或消除肿瘤的效果。研究表明，MAPK通路的抑制可能会增加肿瘤抗原递送，促进T细胞进入肿瘤，增加PD-L1表达。因此，免疫和靶向PD-(L)与MAPK的联合疗法是一种非常适合MAPK突变肿瘤的疗法。
“PD-(L)1+MAPK在不久的将来，免疫与靶向结合疗法也取得了许多关键进展。2020年7月，FDA批准PD-L1单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗BRAF 晚期黑色素瘤V600突变阳性。最近，一些跨国制药公司推出了PD-1单抗+BRAF抑制剂+ERK抑制剂三药联合治疗BRAF V600突变直结肠癌的临床试验。由此可见PD-(L)单抗和MAPK通路抑制剂的联合疗法前景广阔。
特瑞普利单抗(拓益)®）它是中国第一个批准上市的国产抗PD-1单抗。目前，世界上已开展了30多种单药和多种肿瘤联合治疗的临床试验。第一个上市适应症是既往全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。JSI-1187是捷思英达自主研发的选择性ERK1/2小分子抑制剂。在临床前模型中，MAPK通路突变的肿瘤具有高度抑制性。目前，它正在美国进行I期临床试验，覆盖BRAF V600突变晚期恶性实体瘤，以及MAPK突变晚期恶性实体瘤，包括RAS。特里普利单抗+JSI-预计1187联合治疗将为包括黑色素瘤在内的各类肿瘤患者带来更好的治疗选择。
