降脂药物有很多可选药物，其中他汀类药物是临床首选药物。然而，相当多的患者在接受他汀类药物治疗后无法达到LDL-C标准或耐受他汀类药物的不良反应，心血管残留的风险仍然很高。PCSK9抑制剂的出现为降脂药物的研发带来了新的突破。
目前，欧洲EMA和美国FDA已经批准阿利西尤单抗（Alirocumab）、依洛尤单抗（Evolocumab）、诺华（Inclisiran）三种注射型PCSK9抑制剂上市。自2018年首款PCSK9抑制剂在中国上市以来，PCSK9抑制剂一直是外国研究药物的世界。最近，首款国内自主研发的PCSK-9抑制剂被批准上市，最终打破了进口垄断，国内减脂药物的新时代即将到来。
降脂65%，信达生物成功抢位
8月16日，信达生物自主研发的PCSK-9抑制剂信必乐®(托莱西单抗注射液)经NMPA批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子家族和非家族高胆固醇血症)和混合血脂异常。
图片来源：信达生物官方网站
通过减少PCSK-9介导的低密度脂蛋白受体，托莱西单抗能特异性与PCSK-9分子相结合（LDLR）吞咽增加LDLR水平，促进肝脏LDL-C的降解，降低血浆中的LDL-C，治疗高脂血症，降低心血管疾病风险。
托莱西单抗是中国第一个进行长期、大规模、随机双盲三期临床研究的PCSK-9抑制剂。根据公共信息，信达生物早在2017年2月就提交了托莱西单抗的第一个临床申请，然后进行了CREDIT-2、CREDIT-2022年6月，CREDIT-4多项临床研究成功达到主要终点，并向NMPA提交新药上市申请，经过六年半的时间，终于获批上市了。
该批准也是基于托莱西单抗三项III期临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2.CREDIT-4)研究结果:与安慰剂相比，信必乐可降低LDL-C水平约57%~65%，并能保持长期治疗效果，长时间给药(每6周一次)；此外，托莱西单抗还能显著降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白a的水平。
托莱西单抗降脂率高，整体安全性好，类似于现有PCSK9抑制剂的不良反应。它帮助信达在恒瑞医药、康芳生物、君实生物等多家同目标企业的首款国产PCSK9抑制剂抢位战中脱颖而出，成为中国首款自主研发的PCSK-9单抗。
降脂后的新秀-PCSK9抑制剂
降血脂药物是一种药物，通过防止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，激活脂蛋白代谢，促进TG水解，从而降低血浆TG或TC含量。
降脂药物的发展可以追溯到20世纪初，至今已有100多年的历史。临床上有多种降脂药物，主要包括他汀类药物、贝斯特药物、烟酸类药物、胆汁螯合剂、PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9型)抑制剂等。
常用的降脂药物类型，图片来源：头豹研究所
其中，他汀类药物是降脂药物领域的主流药物。他汀类药物降脂机制主要通过抑制HMG-CoA还原酶来降低肝胆固醇(包括低密度脂蛋白)的合成，从而降低胆固醇。然而，越来越多的临床实践表明，他汀类药物在治疗动脉粥样硬化方面存在一些问题，包括单用他汀类药物治疗LDL-C达标率低、他汀类药物双剂量降脂效果有限、他汀类药物不耐受、家族性高胆固醇血症降胆固醇困难等。
2015年，首款PCSK9抑制剂作为解决他汀类药物一系列临床问题的更安全、更有效的新型降脂药物应运而生，一上市就备受青睐。PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL-R结合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9复合物，这种复合物将在溶酶体内一起降解，包括LDL-R，这减少了LDL-R的再循环。PCSK9抗体能干扰PCSK9与LDL-R的结合，增加LDL-R的再循环，从而去除更多的LDL-C。
PCSK—9抑制剂作用机制，图片来源:中国医学论坛报
因此，PCSK9抑制剂与汀类等传统降脂药物相比，在实际应用中具有诸多优点：可大大降低低密度胆固醇（LDL）水平，提供更好的疗效；有些患者对他汀类药物不耐受，可以选择PCSK9抑制剂作为替代品；PCSK9抑制剂通过抑制NF-KB通道降低心血管疾病风险和肝肾毒性风险的能力，急性冠状动脉综合征的风险降低，如血栓形成、炎症、血管内皮细胞激活等，安全性好，不良反应少，给降脂药行业带来了新的动力。
PCSK9抑制剂是人类当之无愧的降脂新武器。可以说，它的出现是他汀类药物成为王朝最具挑战性的时代。目前，随着一种又一种新药的出现，PCSK9抑制剂迎来了全球快速发展时期。
打破进口垄断，国内爆发期即将到来
根据《中国心血管健康与疾病报告(2021)》，我国成人血脂异常总发病率高达40.4%，呈上升趋势；降低LDL-C水平可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病和死亡的危险。然而，国内治疗率并不理想。基于国内外血脂异常管理指南，建议使用PCSK9抑制剂有效降低LDL-C水平，PCSK9抑制剂具有广阔的潜在市场空间。
根据沙利文的数据，2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元。随着PCSK9抑制剂渗透率的逐步提高，预计2023年中国市场将超过10亿元，预计2030年将达到90亿元。
到目前为止，除了新批准的信达生物信必乐外，世界上还有三种PCSK9抑制剂，即安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液和诺华的Inclisiran。安进的依洛尤单抗和赛诺菲的阿利西尤单抗分别于2018年7月和2019年12月在中国上市。
其中，作为PCSK9抑制剂市场的先驱，安进的依洛特单抗在全球降脂市场如鱼得水。2021年，全球PCSK9药品销量大幅增长，创收15.5亿美元，其中依洛特单抗销量11.17亿美元，成为“重磅炸弹”级药品。2022年，依洛特单抗持续增长至12.96亿美元，市场份额超过70%。
依洛尤单抗在国内上市后，也表现出强劲的增长势头，2019年国内实体药店销售额5014万元，此后销售额一路飙升，2020年和2021年销售额分别增长180.6%和146.4%，2021年销售额达到近3.5亿元，2022年销售额超过4亿元。
阿利西尤单抗在中国上市时并没有依洛尤单抗那么抢眼。2020年，国内实体药店销售额仅为7249万元，但2021年进入国家医疗保险后，销量迅速增加，2021年销售额达到1.7亿元。2022年，中国公立医疗机构终端依洛尤单抗销量持续扩大，一举超过2亿元。
可以说，自2018年以来，国内PCSK9抑制剂市场一直被安进和赛诺菲垄断。随着PCSK9抑制剂市场规模的不断扩大，许多玩家早已聚集在国内PCSK9抑制剂轨道上。据不完全统计，有15多个PCSK9靶向新药在研究项目。
虽然信达生物获得了中国第一个头衔，但安进和赛诺菲率先抢占了市场，两种PCSK9抑制剂已进入医疗保险，未来将进一步争夺更多的市场份额，“后”分别来自君实生物、康芳生物、恒瑞医药三种PCSK9单抗也提交了NDA申请，据报道，君实生物JS002上市申请于2023年4月获得，瑞卡西单抗和康方生物的伊努西单抗上市申请于2023年6月被接受，离上市只有一步之遥。
值得注意的是，诺华也看中了中国的降脂市场，这对RNA造成了很小的干扰（siRNA）Inclisiran于2022年底在中国申报上市。
PCSK9抑制剂已在国内上市，NDA阶段已在国内上市
图片来源：公开数据分类：公开数据分类：
此外，西威埃医药的口服小分子PCSK9抑制剂CVI-LM001、PCSK9单抗MIL86也处于天光实生物的二期临床阶段。
简而言之，信达生物面临前后老虎，追逐，未来竞争不容易，但随着信的到来，国内进口PCSK9抑制剂垄断被打破，未来一两年，国内降脂药品市场将迎来国内PCSK9抑制剂的洗礼，我们期待PCSK9抑制剂国内新时代的到来。
参考资料：
1.信达生物官网
2.2023年4月10日，中医“药师说药|靶向降脂“新武器”-PCSK9抑制剂”
3.2022年11月20日，国盛证券发展全球PCSK9战略多样，国产单抗即将进入收获期。
