2007年，微芯生物以2800万美元将西达苯胺licenseout给沪亚带来了中国创新药史上的第一笔BD交易。
这个licenseout令人难以形容的喜悦，甚至引发了“放弃潜在的国际市场，失去国内知识资源”的争议。
当时，中国的创新药市场仍然是一片荒地，在研究创新药物时可以用一只手来计算。这样一只潜在的股票也被“廉价出售”，这使得中国的创新药物并不富裕。
这是中国创新药物BD的开始。在接下来的几年里，创新药物BD的发展陷入了一个差距。在没有创新药物的土地上，如何谈论创新药物BD？
然而，黑暗并不总是笼罩在一起，我们对后来的故事并不陌生。2015年，毕井泉担任食品药品监督管理局局长，开始了激烈的改革。后来，香港股市18A开放。在政策和资本的帮助下，中国创新药物进入了前所未有的繁荣时期。
BD交易与创新药一起蓬勃发展。从2015年到2021年，中国创新药licensein在东亚的licensein交易比例从18.2%上升到43.9%，licenseout从10.5%上升到46.7%。
如今，中国已经取代日本成为东亚的BD之王，中国已经从创新药荒原变成了创新药最丰富的土壤之一。这片土地上每个月都会发生licensein和licenseout交易。
01
创新药物荒原和不存在的BD
鲁先平博士和他建立的微芯生物是中国创新药BD史上不可避免的里程碑。
把时间拉回到1988年。当时，鲁先平还在加州大学圣地哥分校医学院担任博士后研究员，这与美国生命科学技术的爆发不谋而合。以基因泰克为代表的新兴生物制药公司正在迅速崛起。
“发表论文，成立公司，早期研究，IPO、在后期开发和收购中，风险投资将大量科学家从象牙塔拖入制药企业，形成了从实验室到市场的创新药物研发之路，这极大地打动了鲁先平。
“中国什么时候能有自己的基因泰克……”创造“中国版基因泰克”的梦想在鲁先平心中扎根。
2000年左右，鲁先平等到了机会。中国正式加入世贸组织，与世界联系在一起。中国经济迎来了跨越式发展。大量留学生看到了中国的机会，开始陆续回国。
百济神州的王晓东、贝达药业的王印祥、再鼎药业的杜莹等众多当今中国创新药业的风云人物，都在当时回到了祖国的怀抱。
鲁先平也是其中之一。当时，中国工程院院士程静在圣地亚哥的一次中国聚会上找到了鲁先平，说他回国创业，希望鲁先平能领导这家新兴的制药公司。
2000年11月，37岁的鲁先平带着鲜血回到中国创业。2001年3月，微芯生物成立，致力于firstinclass药物的研发，打造“中国版基因泰克”。
然而，与鲁先平同时回国创业的好友，药明康德创始人李革却给他泼了一盆冷水，“中国的大环境不适合做创新药”。
这种打击是不合理的。当时，在郑晓茱萸的领导下，创新药物的发展几乎停滞不前。2004年，食品药品监督管理局接受了1万种药物，几乎都是仿制药。在那个靠仿制药躺着赚钱的时代，几乎没有人愿意制造创新药物。
但是鲁先平认为，在这片荒原上，firstinclass药物一定会受到欢迎，他将成为第一个吃螃蟹的人。
事实上，鲁先平当时有这种感觉并不奇怪，因为微芯生物确实有了一个胡说八道的开始。在那个融资手段匮乏的时代，微芯生物在A轮轻松获得5000万元融资，创造了当时中国医药行业的融资记录。
在鲁先平的计划中，后续的微芯片生物只要在临床研发中幸存下来，就可以直接在二级市场登陆创业板进行融资。
该计划无法赶上变化，资本市场的起起落落几乎杀死了微芯片生物。2000年，创业板即将出现，但经过一场金融危机，微芯片生物希望创业板结束，第一轮投资者失去了退出渠道，第二轮融资计划变得遥远。
至于微芯生物的困境，李革曾建议鲁先平改为CRO。毕竟，当时做CRO还是可以吃饱的。然而，作为一名研究人员，鲁先平却无法放弃自己的初衷。“我放弃了美国的生活，离开家人回中国创业，不是为了CRO。”
为了找到资金延长微芯生物的寿命，鲁先平开始参加各种会议，寻找当时尚未出现的创新药物BD交易机会。
最后，会后，一家美国制药公司上海亚洲对微芯片生物的西达苯胺感兴趣。2007年，微芯片生物向上海亚授权了“西达苯胺”的国际专利许可，并获得了2800万美元的专利许可费，这也成为支持微芯片生物生存的关键。
虽然这是中国创新药第一次上市，但当时行业说不出祝福这个词。因为这笔交易是为了谋生而被迫出生的，从交易价格来看，西达苯胺也属于“廉价销售”。
后来，陆先平在接受采访时也承认，“作为制药行业最先进的商业形式，没有人愿意在临床前期授权专利授权。因为那个阶段的价值很低，但这也是微芯片的无助选择。”
中国创新药物的BD在荒原上跌跌撞撞地开始了。在这种困难的创新药物环境中，中国创新药物BD更难开始和前进。在西达苯胺之后的三年里，中国创新药物BD陷入了一个沉默的时期。
02
BD种子破土而出
一旦种下希望的种子，就会有萌发的日子。
2008年金融危机过后，灯塔国的灯火通明，与此同时，国内创新药物的研发环境也发生了巨大的变化。
在政策方面，“十二五”规划明确提出，“政府承诺在科技领域投资3000多亿美元，其中生物技术是七大支柱产业之一”；资本方面，2009年创业板终于开板，创业板上市首批28家企业，其中生物医药企业6家。
一些嗅觉敏感的人感受到了环境中的微妙变化，包括政策支持和资本援助。
随着时间的推移，2011年，中国创新药物发展的转折点终于出现了。一方面，贝达药业的埃克替尼在经历了资金断流、申报受阻等诸多波折后，终于成功上市，在创新药荒原上孕育了第一颗果实。这也让很多人意识到，中国制药公司也可以制造创新药物。
另一方面，中国风险投资在2010年迎来了最好的一年。大量投资者走到了尽头，投资的触手从互联网领域延伸到创新药领域。一大批未来将影响中国创新药发展的制药企业，如信达生物、百济神州等，将于2011年成立。
长期沉默的创新药物BD也再次传来消息。2011年，和记黄埔将C-Met抑制剂沃利替尼授权给阿斯利康，首付2000万美元，最高里程碑1.2亿美元。
中国创新药物的BD历史开始打开新的一页。然而，licenseou模式已经成为配角，偶尔数量也不大。licensein模式是这段历史的主角。
说到licensein模式，必然绕不开领路人再鼎医药。2014年，杜莹创立了再鼎医药。
杜颖在海外工作了几年，深知创新药物研发规则。她意识到，在中国创新药物荒原上，丽丝模式有着巨大的机遇。据公众报道，在获得成立后的第一轮融资后，再鼎医药在一年多的时间里引进了5种海外顶级药品，2015年后引进了14种交易。
除了敏锐的眼光，再鼎医学生恰逢繁荣时期。2015年，毕井泉担任食品药品监督管理体系负责人，开展了一系列大刀阔斧的改革。产业政策的调整为中国创新药物的发展铺平了新的道路。
依托列表模式，再鼎医药先后在美国和香港上市。在巅峰时期，再鼎医药的市值一度超过腾讯1000亿港元。再鼎医药的成功也让国内很多传统药企知道，创新药领域不仅仅是“十年十亿美元”，更是一条九死一生的药物研发之路。
有一段时间，licensein入局的人数开始与日俱增。根据美白医疗数据，自2016年以来，中国licensein的数量每年都在增加，2021年licensein的数量创历史新高，达到133例。
然而，入境者似乎忽略了一个事实。以再鼎医药为代表的创新药企，不仅是因为自己的努力，更是因为当时中国的创新药处于从零开始的转型期。
2014年再鼎医药成立时，中国的新药审批环境与今天大不相同。一种产品可能需要5~7年才能获批上市。当时，中美创新药品上市的时差窗口可以通过列表迅速抓住。
然而，对于大多数迟到的玩家来说，licensein模式的想象空间已经下降。2017年，中国正式加入ICH，国内外审批的临床试验数据得到全球认可，直接加快进口创新药品进入中国市场，国内制药企业快速跟进的“窗口期”不复存在。
与此同时，当许多制药公司蜂拥而至时，licensein的价格也在上涨。同样的药物，四五年前的价格和现在的价格，差了三四倍。
在这种情况下，投资者不再被licensein的故事所感动。反映在股价上，过去以licensein为核心模式的药企，现在市值基本上已经减少。
那些想通过licensein突破IPO的创新药企，也被监管拒之门外。2021年9月17日，科技创新板拒绝了以licensein模式为主的海和药二次IPO。随后，新通药和盛诺基药相继被拒。
核心原因是，这些依赖license-in模式的制药公司，并没有充分证明自己具有真正的“自主研发创新”。
冷水倒下。由于licensein模式不能成为上市加速器，上市制药公司对licensein交易的需求自然降温。2022年，跨境licensein交易数量首次大幅下降，仅为80例。
在Licensein含金量迅速贬值后，大家开始期待创新药企实现自主研发产品的故事。因此，licenseout的声音上升了。
03
从引进到走出
2020年注定要写入中国制药业的历史。
在行业深刻变革和政策不断演变的背景下，中国医药产业被推向了一个宏伟的大航海时代入口——创新药出海。
从对外授权数量来看，2020年堪称国内创新药licenseout爆发的第一年。从2007年到2020年，licenseout共交易了100笔，其中仅2020年就达到了67笔，超过了往年的总和，占过去13年总和的67%。
不仅在数量上，在质量上，中国创新药的licenseout也得到了质的提升。2020年以前，中国创新药licenseout数量较少，合作伙伴大多出名。
当年国内主要遵循战略的制药企业，几乎没有一款产品能进入海外大型制药企业的眼中。然而，2020年，情况发生了变化。不仅licenseout的数量越来越大，交易对象也成为了著名的大型制药企业。
以2020年最具代表性的licenseout为例。12月，天津生物以1.8亿美元的首付和最高19.4亿美元的总交易额授权艾伯维CD47单抗，具有bestinclass潜力。
多年来没有变化国家licenseout排行榜刷新，天境生物坐上王座。国产创新药昂首挺胸走了出去。这些licenseout交易不仅有明显的国产创新药标签，而且期待重重。
作为全球生物医学领域的后进者，我们过去很长一段时间都在追赶，未来很长一段时间都在追赶。因此，市场自然追求丽丝，创新药物出海一度成为最好的故事。
因此，国产创新药licenseout以毁灭拉朽的趋势蔓延。
2021年，中国创新药物更频繁地出海，licenseout排行榜的刷新速度从以年为计时单位发展到以月为单位。
距离天界生物刷榜不到一个月，百济神州再次重写列表。2021年1月，诺华首付6.5亿美元，里程碑15.5亿美元引进百济神州的替雷利珠，成为当时中国最大的列表交易。
即使在2022年生物制药寒冬，中国创新药licenseout的步伐也从未停止过。据不完全统计，截至2022年12月22日，国内制药企业已达成至少46项跨境licenseout交易。
其中，康芳生物凭借firstinclasspd-1/VEGF双抗，获得Summit公司5亿美元首付，总交易金额有望达到50亿美元，再次刷新licenseout交易记录。
特别是在ADC药物的licenseout上，国内玩家是主要的输出力量。在DS-8201引领的ADC浪潮中，许多国内制药公司实现了ADC的全目标覆盖和技术跟踪，并创造了许多licenseout案例。
Licenseout的主体不仅限于biotech。2022年7月，石药集团子公司巨石生物以11.95亿元的价格将ADC药品授权给美国制药公司Elevation。这也意味着licenseout已经成为biotech和bigpharma共同参与的盛宴。
如何评价中国制药企业的对外授权合作？
除了最明显的变化趋势，如数量和数量，不难发现，一些产品有希望参与全球FIC/BIC竞争。这意味着中国创新药品的竞争力和交易水平肉眼成熟。
在这场盛宴爆发的背后，创新药BD的主角从licensein到licenseout，似乎是时代的巧合，实际上是技术发展的必然。
在过去的20年里，中国制药业从仿制药开始，逐渐从metoo/mebetter药物演变为bestinclass药物甚至firstinclass药物。多年的技术积累最终带来了licenseout的井喷。
然而，物以稀为贵。如今，licenseout已经变得普遍，人们对licenseout的要求也逐渐提高。从一开始，只要有licenseout，到后来licenseout的首付更高，再到licenseout的对象最好是有头有脸的大药企。
因此，当康芳生物50亿美元的licenseout尘埃落定时，投资者的第一反应不是欢呼，而是质疑：谁是sumnit？这位不为人知的biotech能负担得起5亿美元的首付吗？这笔交易是空头支票吗？最后，summit如期交付首付，市场对该交易的质疑也变成了泡沫。
我们不排除，海外制药公司在引进中国创新药物的背后也可能有各种各样的计划，比如利用他们想要泄露中国的优质资产，或者有权投资风险。
但不可否认的是，自2011年首款国产创新药贝达替尼上市以来，中国创新药一直在不断发展。从metoo到mebetter再到BIC药物，中国创新药在全球创新药物中的比例越来越高。
04
未完待续的故事
在过去的20年里，我们相信创新改变了一切。
从第一款metoo药物埃克替尼获批上市，到传奇生物的bestinclascar-t药物西达基奥仑赛在美国成功上市，再到康芳生物的firstinclass药物AK112高价licenseout。
在过去的20年里，资本的进入、政策的支持和无数制药公司的起起落落交织在一起，最终为中国创新制药公司带来了一个机会。
与BD本身相比，我们更应该看到这些交易背后的生态变化。目前，跨国制药公司正在中国淘金，licensein/out交易本身就是中国创新药发展进步的体现。交易对象从百济神州、信达生物到恒瑞医药、复星医药、中生医药、石药集团、科伦医药到天然生物、传奇生物、康芳生物、荣昌生物。。。新老势力，大大小小。
当然，BD这个古老的业务也有它的发展轨迹。在创新药物发展的下半年，也许我们会见证licensein/out变得少而精，但它仍将发挥不可替代的作用；也可能见证越来越多licensein/out的失败和合作的终止。
事实上，这也是创新制药行业成熟的标志之一。当市场不再沉迷于金额和速度时，真正应该关注和期待的是BD带来的良性循环。制药公司自身的能力决定了交易方向，反过来又为制药公司提供了增量价值。
不可否认，中国的创新药物仍然存在这样或那样的缺陷。然而，在短短20年内，中国创新药物的发展是罕见的。
在未来，中国创新药物的发展还有很长的路要走。作为一个与创新药物发展高度相关的行业，创新药物BD也将随着创新药物的不断发展而成熟。
这是过去20年中国创新药BD的故事，也将是未来20年的起点。正如美国历史学家弗里茨·斯特恩所说:
一代人种下风，下一代人收获风暴。
