在大分子、小分子药物堆积的时代，谁是下一个药企必争之地？或者核素药物。
近日，随着远大医药全球创新放射性核素偶联药TLX101中国IND申请的受理，核素药物的热度再次点燃。
巧合的是，“医学兄弟”恒瑞也将注意力转移到核药上：[177Lu]氧奥曲肽注射液已获临床试验批准，临床试验将在不久的将来进行。
为什么是核素药物？本文将从核药和放射性医学的发展入手。
01
发现辐射和放射性
德国物理学家威廉，1895年11月8日•康拉德•伦琴（WilhelmConradRoentgen）和以前一样，用克鲁克斯管做阴极射线(即电子)的研究。
当时，管子被黑纸覆盖，房间很暗，但他注意到房间对面的屏幕在发光。当他用手挡住光束时，他可以看到他手上的骨头投射在屏幕上。
直觉告诉他，这绝对不是电子的，而是一种新的射线。
在接下来的几周里，伦琴继续对新射线进行实验。1895年12月28日，他在维尔茨堡的一个物理学会上发表了一份题为《使用新射线》的报告。他把这种新射线命名为X射线。在会议上，伦琴展示了一张著名的照片——他妻子的手在X射线上曝光30分钟的X射线照片。
第二年，X射线开始应用于医学领域，形成了放射诊断的新学科，为医学影像学奠定了基础。
1901年，伦琴因X射线工作获得第一届诺贝尔物理学奖。
图1左:伦琴(1845–1923)；右：伦琴妻子手里的x光片
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法国物理学家贝克勒尔在得知伦琴发现X射线后，想起了他之前发现的“神秘射线”。
他发现，含铀的K2UO2(SO4)2H2O暴露在阳光下，并将其放在用黑纸包裹的底片上，以暴露底片。
起初，他认为太阳的能量被铀吸收，然后发射X射线。贝克勒尔预计，当他把被铀盐覆盖的底片放回抽屉时，曝光率会很弱，但恰恰相反，底片仍然有很强的曝光率。
后来，经过多次实验，贝克勒尔证实，这种辐射是铀原子的特性。与X射线不同，它可以被磁场偏转。因此，它必须由带电粒子组成。
贝克勒最终证明了自然放射性的存在，并于1903年获得诺贝尔物理学奖。
图2贝克勒尔底片暴露在铀盐辐射下起雾的图像
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尽管贝克勒因放射性而获得诺贝尔奖，但“放射性”这个术语本身就是由著名的居里夫人(玛丽•斯克洛多夫斯卡•居里)创造。
1897年，玛丽正在为她的博士论文研究寻找一个主题。
她被贝克勒尔的工作所吸引，决定用丈夫皮埃尔和他的兄弟雅克建造的基于压电效应的电子测量仪系统地研究铀的“射线”。
居里夫人发现，发出的辐射与铀相同，辐射的强度不取决于化学成分，而只取决于样品中铀或铀的含量。
她得出结论，辐射并不取决于分子中原子的排列，而是与原子本身的内部有关。
这是一个彻底改变物理学领域的革命性发现。
玛丽和她的丈夫皮埃尔除了铀之外，还发现了各种放射性元素，包括鲶鱼、鲶鱼和镭。
居里夫妇于1903年获得诺贝尔物理学奖，因为他们在放射性方面的工作。
图3居里夫妇位于索邦大学实验室
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02
人工放射性发现
1934年，他们的女儿伊雷娜和女婿弗雷德里克跟随皮埃尔和玛丽的脚步•约里奥•居里，通过使用α颗粒照射稳定的核素来创造放射性元素。
具体来说，约里奥•居里夫妇用α包括H在内的一系列元素被粒子轰击、He、Li、B、Be、C、N、O、F、Na、Al、Ca、Mg、Ni和Ag。
有三种元素产生人工放射性。
产生的产生的α粒子轰击铝（Z=13)产生放射性磷（Z=15)和中子。然后他们观察到磷衰变成硅，释放正电子。
在与硼发生类似反应后，它们可以在一个单独的容器中凝结正电子发射的放射性核素13N-辐射的半衰期约为10分钟，以确认它们实际上创造了不同的元素。
由于人工放射性的贡献，约里奥居里夫妇获得了1935年诺贝尔化学奖，为现代核医学和放射性药物化学奠定了基础。
图4约里奥居里夫妇
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同时，欧内斯特•劳伦斯在加州大学伯克利分校开发了第一台旋转加速器。
劳伦斯也使用旋转加速器产生人工放射性，但他没有注意到这些残留的辐射，因为他使用的盖格计数器也用于其他项目。
劳伦斯团队的工作和1930年代初约里奥居里的工作促使1938年在伯克利发现碘-131(GlenSeaborg和JohnLivingood）和锝-99m(EmilioSegre和GlennSeaborg），使用回旋加速器生产正电子发射断层成像（PET）与单光子发射计算机断层成像（SPECT）放射性核素创造了条件。
1939年，欧内斯特劳伦斯获得诺贝尔物理学奖，以表彰他对回旋加速器的发明和开发，特别是人工放射性元素的贡献。
03
同位素示踪技术
乔治•德•赫维西(图5)——被称为“核医学之父”，他首先描述了放射性示踪剂的原理，这是利用放射性核素研究稳定原子和分子行为的基础。
简单地说，示踪剂的原理指出，放射性药物可以参与生物过程，但不会改变或干扰它们。
这样，放射性药物有利于在不干扰它们的情况下成像正常和疾病。当然，这种现象的前提是微量放射性药物相对容易检测到。
动物身上的第一个放射性示踪剂实验，用铋-210来跟踪兔子中含有Bi的抗蚜虫药物的循环。
德•赫维西因这一发现获得了1943年诺贝尔奖。
德•赫维西对放射化学的其他开创性贡献，包括他对中子反应的研究。更具体地说，他暴露在中子流中，这是中子活化分析的第一个展示。
基于这些初步实验，他确定了各种辐照位置的相对中子通量，并激活了其他样品，包括铑箔和瑜伽样品。中子激活分析是对固体样品元素分析最强大的无损分析技术。
图5乔治•德•赫维西
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04
放射性核素药物
放射性核素药物在上述获得6项诺贝尔奖的早期原子物理研究的基础上逐渐萌芽。
碘是医学上使用放射性核素药物的第一个例子。
1811年在海藻中发现碘，1819年首次用于治疗甲状腺肿。
1936年，马萨诸塞州综合医院索尔•赫兹医生设想了放射性碘（RAI）问麻省理工学院院长KarlCompton医疗用途：人工方法能使碘具有放射性吗？
这个问题促成了索尔•阿瑟，麻省理工学院物理学家•罗伯茨之间的合作。
利用中子源生产I-128(T1/2=25分钟)，研究了I-128对兔子甲状腺变化的影响。
1936年，Glenseaborg和Johnlivingod用伯克利旋转加速器轰击了130(t1/2=12小时)、碘-131(t1/2=8天)、赫兹和罗伯茨是第一个开发实验数据并将其应用于临床实践的人。
碘-131允许长时间跟踪放射性核素。放射性碘的使用使甲状腺癌从几乎肯定的死刑判决变成了总生存率约85%的疾病。
早期使用的另一种放射性元素碳。
20世纪30年代末，欧内斯特劳伦斯在伯克利的实验室或多或少地用锶核轰击氧化硼，生产碳-11（C-11；t1/2=20分钟)。
马丁•卡门、萨姆•鲁本和I.L.柴可夫使用碳-11来研究碳水化合物的代谢。然而，碳-11的半衰期是20分钟，这意味着伯克利大学的研究人员受到一定程度的限制。
因此，卡门和鲁本随后渴望生产碳-14。
根据计算，他们知道碳-14可以制造，但他们不知道它的半衰期会是多少，尽管他们预计它的寿命会更长。
1940年，卡门和鲁本通过轰击石墨靶获得碳-14，并计算出碳-14的暂定半衰期为4000年，这与多年后确定的真正半衰期5700年相当接近。
碳-14的发现被认为是放射化学的开创性时刻，因为碳在生命科学中的重要性。
图6左：萨姆•鲁本；右：马丁•卡门
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第二次世界大战结束后，原子弹的开发及其在第二次世界大战结束时被用来摧毁广岛和长崎，导致原子能委员会于1946年成立（AEC），促进核化学和放射化学的和平利用。
原子能委员会的一些任务是促进放射性核素在核医学成像和治疗中的应用。
1946年，宣布裂变产生的放射性核素，包括碘-131，可立即从田纳西州橡树岭的曼哈顿项目中获得。
AEC的资金促进了一些与核医学和分子成像相关的开创性发现，包括伽马闪烁、SPECT相机、PET扫描仪和99mo/99mtc发生器的开发。
05
开发成像仪器
成像仪器的发展除了产生放射性核素外，对核医学的发展也至关重要。
最初，该测试是由盖革-缪勒计数器进行的。这些计数器在感兴趣的目标上手动移动，以测量放射性核素的吸收。其评估之一是测量甲状腺的碘吸收率，以确定结节是良性还是恶性。
但由于计数器对碘-131的高伽马辐射不敏感，实际操作起来非常困难。
本尼迪克特1960年•卡森（BenedictCassen）开始研究金属晶体作为闪烁体，通过用钨酸钙代替GM计数器中的探测器来提高灵敏度，从而促进碘的增强检测，导致闪烁计数器的发展。
后来，他用碘化钠晶体加入了光电倍增管（提高了灵敏度），并使系统自动扫描甲状腺以产生图像。闪烁探测器很快扩展到其他器官的核图像。
下一个进步是直角扫描仪的发展，它自动化了扫描仪的定位，成为20世纪50年代至70年代初核成像的标准仪器。
该技术的主要限制是大型器官成像所需的时间。
在这方面，哈尔•安格尔（HalAnger）伽马相机的发明取得了突破，采用了直接技术，可以一次性观察到整个感兴趣的器官，并增加了光电倍增管阵列，以提高检测效率。
图7左：哈尔•安格尔右:本尼迪克特•卡森
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1953年，Brownell和Sweet开发了一种多探测器仪器，它使用正电子发射的放射性核素来定位脑瘤。
该设备的工作原理是将患者与探测器相比移动，每当发生重叠事件时，用笔在纸上标记。
图8左右:Brownell和Sweet开发的多探头仪器，用正电子发射的放射性核素定位脑瘤。右:扫描仪的图像显示了脑瘤的存在(图像b)。
图片来源：参考文献1
1966年，山本等人在布鲁克海文国家实验室开发了第一个用于大脑成像的圆形探测器阵列，因其形状被昵称为“缩头乌龟”或“吹风机”。
20世纪60年代，DavidKuhl和RoyEdwards开发了一种核医学断层成像设备，并提出了纵向和跨轴断层成像的概念。
该机器是现代SPECT系统的前身，证明了断层成像在核医学中的作用。
GodfreyHounsfield随后开发了用于射线摄影的横轴断层摄影，有助于正电子发射断层摄影（PET）的发展。
Ter-Pogossian、1975年，Phelps和Hoffman开发了一种采用滤波背投的PET仪器。
图9亨利•瓦格纳在华盛顿大学的早期PET扫描仪内
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随着成像设备的发展，放射性标记物的开发也被列入议程。
2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖-FDG或FDG，即[18F]，是葡萄糖的放射性标记形式，其中一个氟-18原子取代了一个羟基。
有了18FDG，Louissokoloff开发的[14C]2-脱氧葡萄糖自显影法有可能首次应用于临床实践。
虽然FDG最初是为大脑成像开发的，但70年代末和80年代初的其他临床前研究表明，这种放射性示踪剂也可用于心肌代谢和肿瘤代谢的成像。
1986年，KurtHamacher开发了一种使用[18F]氟化物的FDG合成方法，这是一个重要的里程碑。
[18F]FDG的突破性发现为药物成瘾、饮食失调、注意力缺陷多动障碍等广泛的疾病和疾病探索打开了大门（ADHD）、阿尔茨海默病、癫痫和冠状动脉疾病。
当然，FDGPET成像也从根本上重塑了癌症的诊断、分期付款和治疗监测。FDGPET扫描可以从周围的健康组织中找到这些“热点”，甚至在检测到解剖学变化之前，因为肿瘤细胞对葡萄糖的需求很高。
图10左：库尔特•哈马赫；右边：显示[18F]改进合成方案
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06
小结
为什么是核素药物？
从核从药物和放射性医学的发展过程来看，其早期原子物理的基础研究获得了6项诺贝尔奖，然后成功应用于医学领域，成为科学技术造福人类健康的伟大案例。
此外，核成像和靶向放疗在临床实践中的惊人成功导致了放射性药物化学领域的快速增长。
我们有理由相信，随着科学技术的发展，核素药物和放射性医学将继续前进。
参考资料：
Lewis,J.S.,Windhorst,A.D.,&Zeglis,B.M.(Eds.).(2019).RadiopharmaceuticalChemistry.Springer.
