最近，强生的杨森宣布，欧盟委员会（EC）Imbruvica(伊布替尼)联合利妥昔单抗（rituximab）慢性淋巴细胞白血病一线治疗（CLL）成人患者上市批准。
这一决定是基于III期E1912研究(NCT0204813)的结果。本研究共评估了529个年龄≤CLL患者，70岁，以前没有接受过治疗。在研究中，这些患者随机分配Imbruvica+利妥昔单抗方案（IR，n=354或化学免疫治疗方案（FCR，氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗，n=175）。主要终点是无进展的生存期（PFS）、次要终点是总生存期（OS）。
结果表明，与FCR治疗组相比，Imbruvica+PFS和OS在利妥昔单抗治疗组都有了显著的提高。本研究中的安全数据与Imbruvica已知的安全特征一致。2019年美国血液学会的四年随访结果（ASH）年会公布。IR方案组73%的患者仍在接受Imbruvica治疗43个月(范围:0.2-61个月)。Imbruvica停药后疾病进展或死亡的中位时间为23个月。
与FCR方案组相比，IR方案组显示出持续的优秀PFS效益（HR=0.39[95%CI:0.26-0.57]，p＜0.0001）、61%的疾病进展或死亡风险降低。此外，与FCR方案组相比，IR方案组显示出持续的优秀OS效益（HR=0.34；95%CI:0.15-0.79；p=0.009）、死亡风险降低了66%。
在安全方面，IR方案组和FCR方案组观察到3级和更高级别的治疗相关不良事件（TEAE）患者的比例分别为70%、80%（比值比[OR]=0.56；95%CI:0.34-0.90；p=0.013）。
伊布替尼是由强生和Pharmacyclics(艾伯维收购)首创的第一代口服小分子BTK抑制剂，2013年被美国FDA批准用于套细胞淋巴瘤的二线治疗，随后适应症不断扩大。
在中国，伊布替尼(商品名称:亿科®）已于2017年在中国上市，用于成人慢性CLL/小淋巴细胞淋巴瘤，至少接受过一种治疗。（SLL）患者以及以前至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）治疗淋巴瘤亚型创新靶向口服药物的患者。早些时候，伊布替尼在国内市场的零售价格是48600元(140毫克*90粒/盒)。18年10月，伊布替尼以17010元(140mg*90粒/盒)的医保支付标准，通过医保价格谈判纳入医保目录。
目前，世界上已经批准了四种BTK抑制剂，另外三种是阿斯利康的第二代BTK抑制剂（Calquence）、泽布替尼，百济神州（Brukinsa）以及小野制药的Tirabrutinibib（Velexbru）。第二代BTK抑制剂能高度特异性地抑制BTK，有效降低第一代Imbruvica的非靶向抑制效果。
阿卡替尼（Calquence）
阿卡替尼是阿斯利康研发的不可逆转的第二代BTK抑制剂，于2017年10月在美国上市。它是第二种BTK抑制剂。与伊布替尼相比，它具有高度的特异性，几乎不抑制EGFR、TEC和ITK，因此，它的毒性较低。阿卡替尼具有疗效好、副作用小、价格低等优点，也使阿卡替尼具有较大的市场潜力。
泽布替尼（Brukinsa）
由百济神州自主研发的泽布替尼是另一种选择性BTK抑制剂。在R R 其临床活性和耐受性已在B细胞恶性肿瘤的早期研究中得到证实。泽布替尼作为一种后续药物，在安全性和有效性上应优于依布替尼和阿卡替尼，尽管它节省了靶标（概念）验证。泽布替尼最初于2019年11月被美国FDA批准上市，成为中国公司开发和批准的第一种新型抗癌药物，并被授予加速批准、突破性治疗和孤儿药。
今年6月3日，泽布替尼胶囊(商品名称:百月泽)在中国批准上市，用于至少接受过一种治疗的成人MCL患者和至少接受过一种治疗的成人慢性CLL/SLL患者。
Tirabrutinib（Velexbru）
与阿卡替尼相似，Tirabrutinib是一种由小野制药开发的高选择性BTK抑制剂，目前仅在日本获得批准。Tirabrutinib在临床上没有发现明显的腹泻、关节痛或心律失常，给R/R 长期治疗CLL患者带来优势，是替代伊布替尼的耐受药物。
此外，诺成建华的奥布替尼上市审批流程正在如期进行，预计将于第四季度获得国家食品药品监督管理局的上市批准。批准的适应症是复发性难治性CLL/SLL和复发性难治性MCL。与此同时，该公司还在探索BTK抑制剂适应症的扩展和联合用药的机会。
现有的BTK抑制剂药物主要用于肿瘤相关适应症，其他开发管道开始逐渐关注免疫和炎症等其他应用。例如，罗氏研究BTK抑制剂已进入荨麻疹三期临床实践，Principia Rilzabrutinib治疗天疱疮，由Biopharma公司开发，也进入了最终的临床阶段。这些可能会为BTK抑制剂开辟一片新的蓝海，占据更多的市场份额。
